El ejercicio como Medio para Controlar la Inflamación Sistémica de Bajo Grado

Resumen

Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNC), que incluyen enfermedades cardiovasculares, algunos cánceres, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de mama y diabetes tipo 2, están alcanzando proporciones epidémicas en todo el mundo. Ahora está claro que la inflamación crónica de bajo grado es un jugador clave en la patogénesis de la mayoría de las ECNC. Dado que el ejercicio regular ofrece protección contra todas las causas de mortalidad, principalmente por protección contra la aterosclerosis y la resistencia a la insulina, sugerimos que el ejercicio puede ejercer algunos de sus efectos beneficiosos para la salud al inducir acciones antiinflamatorias. Recientemente, la IL-6 se introdujo como la primera miocina, definida como una citocina, que se produce y libera al contraer fibras musculares esqueléticas, ejerciendo sus efectos en otros órganos del cuerpo. Sugerimos que el músculo esquelético es un órgano endocrino y que las mioquinas pueden estar involucradas en la mediación de los efectos beneficiosos contra las DCNC asociadas con la inflamación de bajo grado.

1. Introducción

Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNC), que incluyen afecciones cardiovasculares (principalmente enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares), algunos cánceres, afecciones respiratorias crónicas y diabetes tipo 2, afectan a personas de todas las nacionalidades y clases y están alcanzando proporciones epidémicas en todo el mundo .

Las DCNC son las que causan la mayor proporción mundial de muertes y discapacidades, representando alrededor del 60% de todas las muertes en todo el mundo. Aproximadamente, el 80% de las muertes por enfermedades crónicas ocurren en países de ingresos bajos y medianos y representan el 44% de las muertes prematuras en todo el mundo. Se estima que el número de muertes por estas enfermedades es el doble del número de muertes causadas por una combinación de enfermedades infecciosas (como el VIH/SIDA, la tuberculosis y el paludismo), afecciones maternas y perinatales y deficiencias nutricionales .

Desde una perspectiva histórica, la inflamación se ha considerado como la respuesta natural del huésped a un episodio infeccioso agudo, mientras que la inflamación crónica se ha considerado un signo de infección crónica. Ahora está claro que la inflamación crónica de bajo grado es un factor clave en la patogénesis de la mayoría de los NCDC. Ha habido una creciente apreciación del papel de la inflamación tanto en la patogénesis de la aterosclerosis como como factor clave en la resistencia a la insulina . La inflamación crónica de bajo grado se caracteriza por un aumento de los niveles sistémicos de algunas citocinas y proteína C reactiva (PCR) y varios estudios han confirmado una asociación entre la inflamación sistémica de bajo grado, por un lado, y la aterosclerosis y la diabetes tipo 2, por el otro .

La inactividad física ha sido identificada como un predictor más fuerte de estas enfermedades crónicas que los factores de riesgo como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes y obesidad para la mortalidad por todas las causas . Además, la actividad física regular parece proteger contra la muerte prematura independientemente de la obesidad .

La actividad física regular ofrece protección contra, y puede ser útil como tratamiento para una amplia variedad de enfermedades crónicas asociadas con inflamación de bajo grado . Los efectos protectores del ejercicio regular contra enfermedades como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, el cáncer de colon y el cáncer de mama se han revisado ampliamente .

Los hallazgos recientes demuestran que la actividad física induce un aumento en los niveles sistémicos de una serie de citoquinas con propiedades antiinflamatorias y que el músculo esquelético se ha identificado recientemente como un órgano endocrino, que produce y libera citoquinas (también llamadas mioquinas) .

El descubrimiento de la contracción muscular como órgano productor de citoquinas abre un nuevo paradigma; el músculo esquelético es un órgano endocrino que, por contracción, estimula la producción y liberación de mioquinas, lo que puede influir en el metabolismo y modificar la producción de citoquinas en tejidos y órganos.

2. Inflamación Sistémica Crónica de Bajo Grado y Sus Consecuencias

En respuesta a una infección aguda o trauma, las citoquinas y los inhibidores de citoquinas aumentarán . Las citocinas iniciales que aparecen en la circulación en relación con una infección aguda consisten en lo siguiente: TNF-, IL-1, IL-6, antagonista de los receptores de IL-1 (IL-1ra) y receptores solubles TNF–(sTNF-R) e IL-10. La respuesta sistémica conocida como respuesta de fase aguda incluye la producción de un gran número de proteínas de fase aguda derivadas de hepatocitos, como la proteína C reactiva (PCR) que se sabe que es un marcador sensible de inflamación sistémica. La respuesta puede imitarse mediante la inyección de las citocinas TNF-, IL-1 e IL-6 en animales de laboratorio o seres humanos . La inflamación sistémica crónica de bajo grado se ha caracterizado por una elevación de 2 a 3 veces en las concentraciones sistémicas de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, antagonistas de citoquinas naturales y el reactivo de fase aguda proteína C reactiva (PCR) . En este último caso, no se conocen los estímulos para la producción de citoquinas, pero se supone que el origen del TNF en la inflamación sistémica crónica de bajo grado es principalmente el tejido adiposo .

La diabetes tipo 2, la obesidad y las enfermedades cardiovasculares están relacionadas con un estado de inflamación sistémica de bajo grado . A pesar de que los cambios en los reactivos de fase aguda son mucho menores que los de las infecciones agudas, la cronicidad de la inflamación de bajo grado está fuertemente asociada con el aumento de la edad, factores de estilo de vida como el tabaquismo y la obesidad, junto con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 . Las concentraciones plasmáticas de IL – 6 y TNF-han demostrado predecir el riesgo de infarto de miocardio en varios estudios , y la PCR ha surgido como un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular particularmente más fuerte que el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad .

3. Las Funciones metabólicas Directas del TNF

La creciente evidencia sugiere que el TNF – juega un papel directo en el síndrome metabólico, a través del efecto directo del TNF – en la señalización de la insulina . Los pacientes con diabetes muestran una alta expresión de TNF – en el músculo esquelético y en el plasma, y es probable que el tejido adiposo, que produce TNF -, sea la principal fuente de TNF-circulante .

Por lo tanto, una serie de estudios indican que el TNF elevado no es secundario a las condiciones patológicas asociadas con la resistencia a la insulina, sino que el TNF desempeña un papel patógeno directo en el metabolismo de la glucosa . Después del ajuste para múltiples factores de confusión, incluida la IL-6, las altas concentraciones plasmáticas de TNF se asocian con resistencia a la insulina .

En células cultivadas, el TNF induce resistencia a la insulina a través de una mayor fosforilación de serina del sustrato del receptor de insulina-1 (IRS-1), que posteriormente convierte el IRS-1 en un inhibidor de la actividad de la tirosinequinasa del receptor de insulina .

El TNF-ha demostrado tener un efecto directo (independiente de la insulina) S6K y ERK-1/2 en células cultivadas .

Además, se ha obtenido evidencia de un papel directo del TNF – en la resistencia a la insulina en humanos in vivo . Cuando el TNF se infundió en humanos sanos, descubrimos que el TNF induce resistencia a la insulina en el músculo esquelético, sin un efecto en la producción endógena de glucosa. TNF-alteración directa de la captación y el metabolismo de glucosa al alterar la transducción de señales de insulina. La infusión de TNF-alfa aumentó la fosforilación de la quinasa p70 S6, la quinasa-1/2 regulada por señal extracelular y la quinasa terminal c-Jun NH(2), concomitantemente con un aumento de la serina y una reducción de la fosforilación de tirosina del sustrato receptor de insulina-1. Estos efectos de señalización se asociaron con una alteración de la fosforilación del sustrato 160 de Akt, el paso más proximal identificado en la cascada canónica de señalización de insulina que regula la translocación de GLUT4 y la captación de glucosa. Por lo tanto, las concentraciones excesivas de TNF-alfa regulan negativamente la señalización de la insulina y la captación de glucosa en todo el cuerpo en humanos.

Además, recientemente se demostró que la infusión de TNF-alfa aumenta la lipólisis de todo el cuerpo en un 40% con un aumento concomitante en el aclaramiento de AFF, pero sin cambios en la captación, liberación u oxidación de AFF del músculo esquelético .

Los hallazgos con respecto a un efecto del TNF tanto en el metabolismo de la glucosa como en el de las grasas proporcionan un vínculo molecular directo entre la inflamación sistémica de bajo grado y el síndrome metabólico .

4. Las funciones metabólicas Directas de la IL-6

Con respecto a la IL-6, su papel en la resistencia a la insulina es altamente controvertido. En humanos, los niveles circulantes de IL-6 pueden o no estar asociados con resistencia a la insulina.

La perfusión de IL-6 humano recombinante (rh) en seres humanos sanos en reposo no afecta a la captación de glucosa en todo el cuerpo, las extremidades inferiores o el tejido adiposo subcutáneo ni a la producción endógena de glucosa . Cuando a los pacientes con diabetes se les administró una infusión de rhIL-6, las concentraciones plasmáticas de insulina disminuyeron a niveles comparables a los de los controles sanos compatibles con la edad y el IMC (índice de masa corporal), lo que indica que la IL-6 aumentó la sensibilidad a la insulina .

Los estudios in vitro demuestran que la IL – 6 puede inducir resistencia a la insulina en adipocitos aislados 3T3-L1 y en ratones . Sin embargo, la dosis de IL-6 aplicada en estos últimos estudios fue suprafisiológica y, por lo tanto, probablemente no sea relevante para la fisiología humana. Curiosamente, los ratones knockout de IL-6 desarrollan una tolerancia a la glucosa alterada que es revertida por la IL-6. Por lo tanto, la acumulación de datos sugiere que la IL-6 aumenta la captación de glucosa en los miocitos .

Varios estudios indican que la IL – 6 mejora la lipólisis, así como la oxidación de grasas . De acuerdo con esta idea, Wallenius et al. 2002 demostró que los ratones con deficiencia de IL – 6 desarrollaron obesidad de inicio maduro y resistencia a la insulina. Además, cuando los ratones fueron tratados con IL-6, hubo una disminución significativa en la masa de grasa corporal en el knockout de IL-6, pero no en los ratones de tipo salvaje. Recientemente, demostramos que la IL-6 aumentó la velocidad de infusión de glucosa y la oxidación de la glucosa sin afectar la supresión de la producción endógena de glucosa durante un clamp euglicémico hiperinsulinémico en humanos sanos. La infusión de rhIL-6 en humanos sanos para obtener concentraciones fisiológicas de IL-6 aumentó la lipólisis en ausencia de hipertriacilgliceridemia o cambios en catecolaminas, glucagón, insulina o cualquier efecto adverso en individuos sanos, así como en pacientes con diabetes tipo 2 . Estos hallazgos, junto con experimentos de cultivo celular que demuestran que la IL-6 sola aumenta notablemente tanto la lipólisis como la oxidación de grasas, identifican a la IL-6 como un nuevo factor lipolítico.

Tomados en conjunto, es evidente que los estudios in vivo en seres humanos proporcionan poca o ninguna evidencia de que la IL-6 sea un agente directo en el síndrome metabólico.

5. La interacción TNF/IL-6

es de destacar, mientras que se sabe que tanto el TNF como la IL-6 inducen la lipólisis, solo la IL-6 parece inducir la oxidación de grasas . Dados los diferentes perfiles biológicos de TNF e IL-6, y dado que el TNF puede desencadenar la liberación de IL – 6, una teoría sostiene que es el TNF derivado del tejido adiposo el que en realidad es el «impulsor» detrás del síndrome metabólico y que el TNF producido localmente causa un aumento de los niveles sistémicos de IL-6.

6. Respuestas de citoquinas al Ejercicio

Aunque un ataque agudo de actividad física va acompañado de respuestas que en muchos aspectos son similares a las inducidas por infección y sepsis, hay algunas diferencias importantes en la respuesta de citoquinas al ejercicio de la provocada por una infección grave . La diferencia sorprendente entre el ejercicio y la sepsis con respecto a las respuestas de citoquinas es que las citoquinas proinflamatorias clásicas, TNF – e IL-1, en general no aumentan con el ejercicio.

Normalmente, la IL-6 es la primera citocina presente en la circulación durante el ejercicio, y la aparición de la IL-6 en la circulación es, con mucho, la más marcada y su aparición precede a la de las otras citoquinas. El nivel de IL-6 circulante aumenta de manera exponencial (hasta 100 veces) en respuesta al ejercicio, y disminuye en el período posterior al ejercicio .

En conjunto, el ejercicio provoca un aumento principalmente de la IL-6, seguido de un aumento de la IL-1ra y la IL-10. La respuesta de IL-6 al ejercicio se ha revisado recientemente . Un aumento marcado en los niveles circulantes de IL-6 después del ejercicio sin daño muscular ha sido un hallazgo notablemente consistente. La magnitud por la que aumenta la IL-6 en plasma está relacionada con la duración del ejercicio, la intensidad y la masa muscular involucrada en el trabajo mecánico .

7. Efectos antiinflamatorios de la IL-6

La interleucina-6 se clasifica con mayor frecuencia como una citocina proinflamatoria, aunque los datos también sugieren que las proteínas de fase aguda reguladas por IL-6 e IL-6 son antiinflamatorias e inmunosupresoras, y pueden regular negativamente la respuesta de fase aguda .

Varios estudios han demostrado que el músculo que trabaja produce IL-6. Por lo tanto, las biopsias musculares obtenidas antes y después del ejercicio en humanos y ratas demuestran muy poco ARNm de IL-6 en el músculo en reposo, pero hasta un aumento de 100 veces en el ejercicio del músculo esquelético . Además, se ha demostrado que la proteína IL-6 se expresa en la contracción de las fibras musculares y que la IL-6 se libera del músculo esquelético durante el ejercicio . Los datos sugieren que la IL-6 ejerce efectos inhibitorios sobre la producción de TNF e IL – 1. La IL-6 inhibe la producción de TNF inducida por lipopolisacáridos (LPS) tanto en monocitos humanos cultivados como en la línea monocítica humana U937 , y los niveles de TNF están marcadamente elevados en ratones tratados con anti – IL – 6 y en ratones knockout deficientes en IL-6 , lo que indica que la IL-6 circulante está involucrada en la regulación de los niveles de TNF. Además, la infusión de rhIL-6 inhibe el aumento inducido por endotoxinas en los niveles circulantes de TNF – en humanos sanos . Además, la IL – 6 estimula la liberación de receptores solubles de TNF, pero no la IL-1 y el TNF, y parece ser el inductor principal de las proteínas de fase aguda derivadas de hepatocitos, muchas de las cuales tienen propiedades antiinflamatorias.

El aumento inducido por el ejercicio de los niveles plasmáticos de IL-6 es seguido por un aumento de los niveles circulantes de citoquinas antiinflamatorias bien conocidas como IL-1ra e IL-10 .

Se ha sugerido que la IL-6 promueve la resistencia a la insulina debido a la observación de que la IL-6 plasmática a menudo está elevada en pacientes con enfermedad metabólica .

Desde un punto de vista fisiológico simplista, parece paradójico que el músculo que trabaja libere un factor que inhibe la señalización de la insulina cuando la sensibilidad a la insulina aumenta en el período inmediatamente posterior a la ejercicio .

8. Efectos antiinflamatorios del ejercicio

Varios estudios sugieren que el ejercicio regular tiene efectos antiinflamatorios. Estudios transversales demuestran una asociación entre la inactividad física y la inflamación sistémica de bajo grado en sujetos sanos , en ancianos y en pacientes con claudicación intermitente . Además, el hallazgo en estudios longitudinales de que el entrenamiento regular induce una reducción en el nivel de PCR sugiere que la actividad física como tal puede suprimir la inflamación sistémica de bajo grado .

Para estudiar si el ejercicio agudo induce una verdadera respuesta antiinflamatoria, se estableció un modelo de «inflamación de bajo grado» en el que inyectamos una dosis baja de endotoxina de Escherichia coli a voluntarios sanos, que habían sido aleatorizados para descansar o hacer ejercicio antes de la administración de endotoxinas. En sujetos en reposo, la endotoxina indujo un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de TNF -. Por el contrario, cuando los sujetos realizaron 3 horas de ciclismo ergométrico y recibieron el bolo de endotoxina a las 2,5 horas, la respuesta al TNF fue totalmente embotada. Además, el efecto del ejercicio podría ser imitado por la infusión de IL-6, lo que sugiere que la IL-6 puede estar involucrada en la mediación de los efectos antiinflamatorios del ejercicio .

9. Conclusión

El ejercicio regular protege contra enfermedades asociadas con inflamación sistémica crónica de bajo grado. Los factores inducidos por la contracción muscular, las llamadas mioquinas, pueden estar involucrados en la mediación de los efectos beneficiosos para la salud del ejercicio y desempeñar un papel importante en la protección contra las ECNC, que incluyen afecciones cardiovasculares, algunos cánceres y diabetes tipo 2. En particular, el efecto a largo plazo del ejercicio puede atribuirse en cierta medida a la respuesta antiinflamatoria provocada por un ataque agudo de ejercicio, que está parcialmente mediado por la IL-6 derivada de los músculos . Existe la posibilidad de que, con el ejercicio regular, los efectos antiinflamatorios de un ataque agudo de ejercicio protejan contra la inflamación crónica sistémica de bajo grado y, por lo tanto, ofrezcan protección contra la resistencia a la insulina y el desarrollo de aterosclerosis, pero tal vínculo entre los efectos agudos del ejercicio y los beneficios a largo plazo aún no se ha demostrado. Dado que el proceso aterosclerótico se caracteriza por la inflamación, una explicación alternativa sería que el ejercicio regular, que ofrece protección contra la aterosclerosis, ofrece indirectamente protección contra la inflamación vascular y, por lo tanto, la inflamación sistémica de bajo grado.

Reconocimientos

El Centro de Inflamación y Metabolismo (CIM) cuenta con el apoyo de una subvención de la Fundación Nacional de Investigación Danesa (n ° 02-512-55). La investigación de los autores contó con el apoyo adicional del Consejo Danés de Investigación Médica y la Comisión de las Comunidades Europeas(Contrato no. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESIS). El Centro de Investigación Muscular de Copenhague recibe subvenciones de la Región Capital de Dinamarca y de la Universidad de Copenhague.