REPORTE DE CASO
Año: 2015 / Volumen: 63 / Número: 2 / Página : 220-222
Deficiencia de citrina: Una causa tratable de psicosis aguda en adultos
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Centro de Genética Médica, Hospital Sir Ganga Ram, Nueva Delhi, India
2 División de Metabolismo, Hospital Infantil Universitario, Zúrich, Suiza
3 Departamento de Ciencias de la Salud, Departamento de Pediatría, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Fukui, Fukui, Japón
| Fecha de publicación en la Web | 5 de mayo-2015 |
Dirección postal:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Centro de Genética Médica, Hospital Sir Ganga Ram, Rajinder Nagar, Nueva Delhi
India
Fuente de soporte: Ninguno, Conflicto de intereses: Ninguno
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| » Resumen |
la deficiencia de Citrina es un trastorno genético autosómico recesivo causado por un defecto en el mitocondrial aspartato/glutamato antiporter, citrina. El trastorno se manifiesta como colestasis intrahepática neonatal o ocurre en la edad adulta con hiperamonemia recurrente y trastornos neuropsiquiátricos. Tiene una alta prevalencia en la población de Asia oriental, pero en realidad es panétnica. Presentamos el caso de un paciente masculino de 26 años que presentó episodios de comportamiento neurológico-psiquiátrico anormal asociado con hiperamonemia, a quien se le diagnosticó deficiencia de citrina. La secuenciación del gen SLC25A13 reveló dos mutaciones novedosas, una deleción de un solo par de bases, c. 650delT (p. Phe217Serfs*33) en el exón 7, y una mutación sin sentido, c. 869T>C (p. Ile290Thr) en el exón 9. La confirmación del diagnóstico permitió establecer el manejo adecuado. Este último es un requisito previo esencial para obtener un buen pronóstico, así como para el asesoramiento familiar.
Palabras clave: Deficiencia de citrina; hiperamonemia; India; psicosis orgánica; gen SLC25A13
Cómo citar este artículo:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Deficiencia de citrina: Una causa tratable de psicosis aguda en adultos. Neurol India 2015;63:220-2
Cómo citar esta URL:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Deficiencia de citrina: Una causa tratable de psicosis aguda en adultos. Neurol India 2015; 63: 220-2. Disponible en: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| » INTRODUCCIÓN |  |
La deficiencia de citrina (CTLN2) es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por un defecto en el antiportador mitocondrial de aspartato/glutamato, citrina, codificado por el gen SLC25A13. Se manifiesta en tres fenotipos clínicos: (i) Colestasis intrahepática neonatal (colestasis intrahepática neonatal debida a deficiencia de citrina, NICCD); (ii)forma adulta con hiperamonemia recurrente y manifestaciones neuropsiquiátricas (citrulinemia tipo 2, CTLN2); y (iii) forma infantil con retraso del crecimiento y dislipidemia causada por deficiencia de citrina (FTTDCD).
El transportador de citrina (la isoforma 2 transportadora de aspartato-glutamato de tipo hepático) desempeña un papel en varias vías metabólicas, incluida la glucólisis aeróbica, la gluconeogénesis, el ciclo de la urea y la síntesis de proteínas y nucleótidos. ,, Su función principal es transportar el aspartato de las mitocondrias al citosol a cambio de glutamato. , Esto conduce a un deterioro de la ureagénesis, ya que el aspartato, que es un sustrato de la argininosuccinato sintetasa, carece, lo que resulta en la acumulación de citrulina y amoníaco.
La deficiencia de citrina se describió por primera vez en pacientes de Japón, donde su prevalencia es muy alta. Las frecuencias estimadas de homocigotos SLC25A13 reportadas por Lu et al. eran uno de cada 17.000 en China, uno de cada 19.000 en Japón y uno de cada 50.000 en Corea. Sin embargo, también se han notificado casos en Vietnam, Israel, la República Checa, los Estados Unidos e Inglaterra. Hasta el momento, no se ha publicado ningún informe de la India o de un paciente de origen indio. Los pacientes adultos a menudo manifiestan síntomas relacionados con esta deficiencia después de una ingesta de alcohol y azúcar, una ingesta de medicamentos y/o después de someterse a una cirugía. Presentamos el caso de un paciente masculino de 26 años de edad que presentó episodios de comportamiento neuropsiquiátrico anormal agudo asociado con hiperamonemia y confirmó tener deficiencia de citrina por estudios genéticos moleculares.
| » Reporte de Caso | |
Un paciente masculino de 26 años de edad se presentó al servicio de urgencias con somnolencia aguda y episodios frecuentes de comportamiento extraño desde hace 6 semanas. El episodio inicial comenzó con letargo y somnolencia excesivos. Durante este episodio, mostró un comportamiento extraño, incluyendo delirio, y una risa y agresión inapropiadas. No se pudo reconocer ningún factor desencadenante, en particular fiebre, trauma, estrés o intoxicación. Los episodios de comportamiento neuropsiquiátrico anormal se volvieron recurrentes con un patrón de depilación y disminución. Durante uno de los episodios, se produjeron convulsiones tónico-clónicas generalizadas con delirio y fue hospitalizado en su lugar natal en Bengala Occidental. Cuando desarrolló una depresión adicional en el sensorial, fue trasladado a un centro de atención terciaria. La electroencefalografía (EEG) en ese momento mostró descargas generalizadas y actividad de onda delta excesiva, pero su tomografía computarizada cerebral y las imágenes por resonancia magnética eran normales, al igual que su electrocardiograma, radiografía de tórax, ultrasonido abdominal y hemograma completo de rutina, pruebas de función hepática y renal, electrolitos y estimación de glucosa y hormona tiroidea. Las porfirinas de orina fueron negativas. El estudio del líquido cefalorraquídeo fue negativo para infección. El amoníaco plasmático realizado después de todas las pruebas anteriores fue de 298 µmol / L (normal < 35). Luego lo remitieron a nuestro centro para una evaluación y administración adicionales.
Al ingreso, sus parámetros vitales se mantuvieron, pero su sensorio estaba deprimido; pupilas bilateralmente constreñidas pero de igual tamaño se observaron sin déficit neurológico focal. El tono muscular y los reflejos fueron normales en las cuatro extremidades. El resto del examen clínico no fue notable.
En una búsqueda posterior para determinar la causa de la encefalopatía, las investigaciones relacionadas con el hígado, incluidos los marcadores virales y las pruebas para la enfermedad de Wilson, fueron normales. El amoníaco sérico solo se elevó ligeramente (48 µmol / L). Los niveles plasmáticos de aminoácidos fueron normales. Con una dieta normal, su estado general mejoró ligeramente.
En el día 8 del ingreso, el paciente se sintió somnoliento y dejó de responder a las órdenes verbales. Sus signos vitales estaban estables. Los niveles de amoníaco aumentaron a 350 µmol/L. Se añadió benzoato de sodio (250 mg/kg / día en tres dosis divididas) para desintoxicar el amoníaco. El cribado metabólico con espectrometría de masas en tándem reveló un nivel elevado de citrulina plasmática (376 µmol/L; 6-36 µmol/L normales), con niveles normales de ácido argininosuccínico, metionina, glutamina y arginina. El perfil bioquímico sugería una citrulinemia tipo 1 (deficiencia de argininosuccinato sintetasa) o una deficiencia de citrina, basada en la leve elevación de la citrulina plasmática. Se realizaron estudios genéticos moleculares mediante secuenciación del gen SLC25A13. Reveló dos mutaciones heterocigotas novedosas: Una deleción de un solo par de bases, c. 650delT (p. Phe217Serfs*33) en el exón 7, y una mutación sin sentido, c. 869T>C (p. Ile290Thr) en el exón 9. Mientras que la mutación p.Phe217Serfs * 33 es, con toda probabilidad, la mutación causante de la enfermedad debido a la introducción de una interrupción temprana de la traducción, la mutación p. Ile290Thr también se predice que es la enfermedad causante en la predicción in silico (por ejemplo, http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
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Figura 1: Cromatograma que muestra los nucleótidos que rodean el sitio de las dos mutaciones encontradas en el paciente. Los paneles A y C muestran la situación de tipo salvaje, mientras que el panel B muestra el cambio de marco causado por la eliminación de un par de bases simples, c. 650delT (p. Phe217Serfs * 33) en el exón 7. El panel D muestra la nueva mutación heterocigótica missense, c. 869T> C (p. Ile290Thr) en el exón 9. Las flechas indican la posición exacta de las mutaciones Haga clic aquí para ver |
El estado general del paciente mejoró gradualmente mediante la modificación de su dieta y fue dado de alta del hospital con el consejo de tomar una dieta alta en proteínas y grasas, pero con un bajo contenido de carbohidratos, y complementar la dieta con L-arginina. Dos años después del diagnóstico, se mantiene estable sin más crisis.
| » Debate | |
Las características clínicas típicas de la deficiencia de citrina en adultos incluyen síntomas neuropsiquiátricos como delirio nocturno, agresión, irritabilidad, hiperactividad, delirios, desorientación, inquietud, somnolencia, pérdida de memoria, temblor aleteante, convulsiones y coma; la muerte puede resultar de edema cerebral. Es muy probable que estos síntomas estén relacionados con los niveles elevados de amoníaco y glutamina en el cerebro. Los factores desencadenantes típicos son los cambios en la dieta, así como las enfermedades intermitentes. El control dietético sigue siendo el pilar de la terapia, y el régimen recomendado es la restricción de carbohidratos y un aumento en el contenido de proteínas y grasas (proteína: grasa: carbohidratos o proporción de CFP). 19%:44%:37%), como se ha recomendado para los pacientes japoneses. Esta dieta, baja en carbohidratos y alta en proteínas y grasas, contrasta con la dieta que se administra en todos los demás trastornos hiperamonémicos y en la encefalopatía hepática, donde la restricción de proteínas junto con una dieta alta en carbohidratos son el pilar del manejo dietético. Los pacientes con deficiencia de citrina tienen una afición inherente a los alimentos ricos en proteínas y grasas y tienen una aversión a los alimentos ricos en carbohidratos. Nuestro paciente estaba quizás sano hasta la crisis debido a sus hábitos alimentarios inherentes.
El trasplante de hígado sigue siendo la terapia más exitosa para la deficiencia de citrina. Este tratamiento se puede evitar idealmente mediante el uso de precauciones dietéticas apropiadas y estrictas. La suplementación con arginina es una forma efectiva de reducir los niveles de amoníaco en la sangre, ya que ayuda a mantener el ciclo de la urea funcionando. El piruvato de sodio también se ha probado y se ha observado que es eficaz en varios casos.
El diagnóstico de deficiencia de citrina, aunque es raro, es importante, ya que su manejo es todo lo contrario del de otros trastornos del ciclo de la urea. El tratamiento de la hiperamonemia mediante una restricción de proteínas inevitablemente resultará fatal en esta condición. Además, muchos adultos ingresan en la unidad de cuidados intensivos por encefalopatía con presión intracraneal elevada (debido a hiperamonemia). En estas circunstancias, a menudo se administra terapia con glicerol, que ha demostrado ser perjudicial para estos pacientes. Esto se debe a que el glicerol aumenta la relación NADH+/NAD en el citosol de los hepatocitos, produciendo trastornos metabólicos adicionales, lo que conduce a un aumento del daño hepatocelular, encefalopatía y, a veces, la muerte.
Este reporte de caso destaca la necesidad de mantener un alto índice de sospecha en adultos con encefalopatía inexplicable, con o sin hiperamonemia, e incluir el análisis de amoníaco en el protocolo de cribado, ya que alcanzar un diagnóstico temprano es de suma importancia para un buen desenlace del paciente. Este es el primer paciente de la India que tiene deficiencia de citrina, lo que enfatiza aún más el hecho de que este trastorno es verdaderamente panétnico.
| » Agradecimientos | |
Los autores agradecen al Dr. Anil Arora, Gastroenterólogo Consultor Senior del Hospital Sir Ganga Ram por remitir el caso y por ayudar en el manejo del caso. El trabajo sobre los trastornos del ciclo de la urea cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (subvención 310030_153196 a JH).
| » Referencias | |
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Figuras
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