Hace aproximadamente veinte años, se describió una nueva enfermedad o síndrome (es decir, una combinación de signos y síntomas): la Deficiencia Cerebral de Folato (CFD). En esencia, esta enfermedad/síndrome involucra a pacientes con niveles bajos de folato (específicamente el principio activo 5-MTHF) en el cerebro (medido en el líquido que el cerebro está sumergido, conocido como Líquido cefalorraquídeo o LCR).
En la CFD existe una incapacidad específica para transportar 5-MTHF a través de la barrera hematoencefálica, lo que resulta en una serie de consecuencias neurológicas que incluyen convulsiones, retraso en el desarrollo motor y cognitivo, características autistas, crecimiento deficiente de la cabeza, ataxia cerebelosa, discapacidad visual y auditiva, discinesia y espasticidad. Los síntomas generalmente comienzan alrededor de los 4 meses de edad con irritabilidad y trastornos del sueño.
Un proceso mediado por anticuerpos, con anticuerpos generados al receptor de folato A (FRA), es la causa más común de CFD. Un subgrupo de pacientes con CFD tiene estos anticuerpos en la sangre, tiene características autistas y, a menudo, responde positivamente a la suplementación con ácido folínico oral (5-formiltetrahidrofolato), en lugar de ácido fólico. El tratamiento de la afección con ácido folínico durante períodos prolongados puede resultar en una mejora significativa de los síntomas clínicos y un retorno de los niveles de 5-MTHF en el LCR a la normalidad. Las mejores respuestas al tratamiento se observan cuando se inicia la suplementación con ácido folínico en la primera infancia.
En otros casos, están presentes mutaciones del gen para FRA, llamado FOLR-1, o del gen para MTHFR. Tales mutaciones generalmente se asocian con niveles muy bajos de MTHF en el cerebro (es decir, el receptor es tan disfuncional que casi ningún folato o MTHF puede transportarse al cerebro correctamente).