¿Cuál es la evidencia para apoyar la clonidina como analgésico adyuvante?

Julio/agosto de 2019 Pregunte al experto: La clonidina puede ser beneficiosa para el dolor neuropático, pero faltan más investigaciones sobre los mecanismos de acción.

Indicaciones actuales de Clonidina

La clonidina es un agonista parcial con selectividad alfa-2a/alfa-1. Ha sido ampliamente investigado en anestesia y terapia del dolor tanto en animales como en humanos. La clonidina mejora los efectos analgésicos de los opioides y los anestésicos locales. El uso de clonidina para la terapia del dolor puede causar efectos adversos, incluyendo hipotensión y sedación.1 La clonidina está disponible como los siguientes productos aprobados por la FDA: tableta oral, tableta de liberación prolongada, parche transdérmico y solución epidural. La clonidina también se suele combinar en una formulación tópica. Para el dolor por cáncer, la dosis recomendada es de 30 mcg/h como infusión epidural continua, ajustada en función de la respuesta clínica.2 Para el dolor neuropático, la clonidina transdérmica se ha ajustado de 0,1 mg / día a 0,3 mg / día o se ha aplicado como un gel al 0,1% tres veces al día.3

Use para el dolor relacionado con el cáncer

La inyección epidural de clonidina está aprobada por la FDA para el tratamiento adjunto del dolor relacionado con el cáncer. Está indicado como una combinación con opioides para pacientes con cáncer que experimentan dolor intenso que no se controla con opioides solos. En un ensayo controlado aleatorizado (n = 85), la clonidina epidural logró reducir el dolor en 45% de los pacientes, en comparación con 21% de los pacientes de un grupo de placebo. El único subgrupo de este estudio que reportó un efecto analgésico significativo fue el grupo de pacientes con dolor neuropático.4 También existe una indicación no autorizada para el parche transdérmico de clonidina para el tratamiento del dolor crónico; se considera que el parche es el más eficaz para controlar el dolor descrito como agudo y punzante.5

Las Directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) de 2016 para el Dolor por Cáncer en Adultos enumeran las infusiones epidurales o intratecales de clonidina como procedimiento intervencionista de uso común. Este tratamiento puede estar indicado en pacientes que tienen una alta posibilidad de alivio del dolor por un bloqueo nervioso o por no lograr una analgesia adecuada con otros medicamentos o por la presentación de efectos adversos intolerables.6

Uso para Neuropatía diabética periférica

En una revisión Cochrane del uso de clonidina tópica en pacientes con neuropatía diabética periférica (NPD) se evaluaron dos estudios. (No se encontraron estudios sobre la clonidina tópica para otras afecciones del dolor y ambos ensayos observaron un riesgo moderado a alto de sesgo. La clonidina tópica, en comparación con el placebo, dio resultados significativamente mejores para una reducción de al menos el 30% en la intensidad del dolor (relación de riesgo: 1,35, intervalo de confianza del 95%: 1,03 a 1,77), pero no mejor para una reducción de al menos el 50% en la intensidad del dolor. El número necesario para tratar fue de 8,33, que es más alto que otros tratamientos para la PDN. No hubo diferencias en los acontecimientos adversos entre los grupos. Los revisores concluyeron que la clonidina tópica no se debe usar como terapia de primera línea para la NPD, pero se puede considerar cuando otras opciones de tratamiento han fracasado o están contraindicadas.7

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de la clonidina en el tratamiento del dolor no se comprende completamente. Como infusión epidural, la clonidina produce un efecto analgésico dependiente de la dosis al prevenir la transmisión de la señal de dolor al cerebro. Se cree que la clonidina produce analgesia en los receptores adrenérgicos alfa – 2 de la médula espinal, limitando la analgesia a las regiones del cuerpo inervadas por segmentos espinales.4 Dos mecanismos propuestos para los efectos analgésicos producidos por la clonidina incluyen la reducción del glutamato y la liberación de neuropéptidos excitatorios de los terminales aferentes centrales, así como la hiperpolarización de las neuronas del cuerno dorsal.

En un estudio se evaluaron los efectos de la clonidina sobre los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) en el dolor neuropático de ratas. El estudio encontró una asociación de clonidina que causa una fosforilación suprimida en el receptor NR1 de NMDA en el asta dorsal espinal. Aunque no se descubrió el mecanismo exacto, los resultados pueden haberse debido a la activación de los receptores alfa-2 que inhiben la AMPc, lo que conduce a una reducción de la actividad de la proteína quinasa A (PKA). Debido a la dependencia de la actividad de PKA de la corriente NMDA, una reducción en PKA puede haber resultado en la reducción de la corriente NMDA. Los resultados del estudio mostraron una disminución de la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica en ratas neuropáticas tratadas con clonidina intratecal.8

Se han propuesto varios otros mecanismos de la clonidina. Los agonistas Alfa-2 pueden producir analgesia al inhibir la liberación de norepinefrina de los receptores alfa-2 prejuncionales, lo que desencadena un efecto simpaticolítico.9 Los agonistas Alfa-2 pueden producir un efecto analgésico activando los adrenoceptores alfa-2 en el locus coeruleus. El alivio del dolor puede ser causado por la inhibición de los canales Na+. Específicamente, la clonidina inhibió NaV1. 7, una isoforma del canal Na+ sensible a la tetrodotoxina, en células de cromafina suprarrenal bovina cultivadas. Se produjo un efecto inhibidor aditivo sobre NaV1.7 cuando se combinó con lidocaína.10

Conclusión

En resumen, la clonidina está aprobada por la FDA para el tratamiento complementario del dolor por cáncer y puede ser beneficiosa para el dolor neuropático, pero no hay pruebas de su uso fuera de las inyecciones epidurales para el dolor por cáncer. El mecanismo de acción de los efectos analgésicos de la clonidina aún no se ha comprendido con varias posibilidades descritas pero no confirmadas.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Agonistas Alfa2 como analgésicos. Med Res Rev. 2009; 29 (2): 339-368.
2. NIH. Biblioteca Nacional de Medicina. Disponible en: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Consultado el 20 de noviembre de 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidina para el manejo del dolor crónico: Una breve revisión de la evidencia actual. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (clorhidrato de clonidina) inyectable . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; mayo de 2010.
5. Clonidina. En: IBM Micromedex DRUGDEX (versión electrónica). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, EE.UU. Disponible en: www.micromedexsolutions.com. Consultado el 6 de noviembre de 2018.
6. Red Nacional Integral del Cáncer. Pautas para el Dolor por Cáncer en adultos (Versión 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Clonidina tópica para el dolor neuropático. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. La clonidina intratecal suprime la fosforilación de la subunidad N-metil-D-aspartato del receptor NR1 en las neuronas del cuerno dorsal espinal de ratas con dolor neuropático. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Analgesia multimodal, conceptos actuales y consideraciones sobre el dolor agudo. Curr Dolor Dolor de cabeza Rep. 2017; 21(1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. La dexmedetomidina y la clonidina inhiben la función de Na(v)1,7 independientemente del receptor adrenérgico alfa(2) en las células cromafínicas suprarrenales. J Anesth. 2011;25(4):549-557.