Consecuencias para la salud de la interrupción circadiana

Estimado Editor,

El sistema circadiano es clave para un funcionamiento óptimo al mantener la sincronía entre los ritmos circadianos internos, los comportamientos y las señales externas. Sin embargo, muchos médicos no son plenamente conscientes de las implicaciones de largo alcance del sistema circadiano para la salud humana. La atención clínica a los ritmos circadianos se ha centrado en gran medida en los trastornos del sueño. Sin embargo, el impacto del sistema circadiano en la salud es mucho más amplio. Los diagnósticos clínicos a menudo se basan en evaluaciones de un solo punto de tiempo durante el día, ignorando las influencias circadianas en la fisiología. Incluso cuando se considera el tiempo, el uso del tiempo de reloj (externo) ignora las grandes diferencias interindividuales en el tiempo interno. Es de esperar que los avances recientes en las técnicas para la estimación de la fase circadiana pronto hagan posible incluir el tiempo circadiano en el diagnóstico clínico y en el tratamiento de la enfermedad.

Aunque el sistema circadiano se consideraba anteriormente un oscilador único, ahora se reconoce como un sistema multicillador. Además del marcapasos central en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (NCG), incluye osciladores periféricos en prácticamente todos los órganos y células del cuerpo . La desalineación circadiana se refiere a la sincronización anormal entre los ritmos y el comportamiento del SCN (por ejemplo, dormir durante el día biológico), el medio ambiente (por ejemplo, la exposición a la luz durante la noche biológica) o los osciladores periféricos, y entre diferentes osciladores periféricos (Figura 1C).

Recientemente, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a tres pioneros de la biología circadiana por su innovador trabajo desentrañando los mecanismos moleculares del reloj circadiano. El Comité del Premio Nobel reconoció no solo el valor de descubrir los mecanismos que impulsan los ritmos circadianos, sino también sus importantes implicaciones para la salud. En la sociedad moderna, la desalineación circadiana es común y se asocia con mala salud . El trabajo en turnos nocturnos es un ejemplo de desalineación circadiana causada por requisitos ocupacionales (Figura 1A). Se requiere que los individuos trabajen durante la noche biológica y duerman durante el día biológico, cuando la propensión y la calidad del sueño son bajas. El trabajo nocturno es muy frecuente, según se informa, en alrededor del 14% de la población activa. El impacto social del trabajo por turnos es amplio, incluidas las altas tasas de enfermedades crónicas, el aumento de los costos de atención médica, la mala calidad de vida y el aumento del riesgo de accidentes, a veces catastróficos .

Muchos estados de enfermedad pueden ser causados o exacerbados por la exposición a la desalineación circadiana (Figura 1D) y/o la consecuente deficiencia recurrente y crónica del sueño. Los trabajadores por turnos a menudo experimentan una disminución de la lucidez mental y la cognición, incluida la disminución de la atención, la memoria y la función ejecutiva . Los trabajadores por turnos también experimentan trastornos psicosociales y alteraciones de la regulación emocional, junto con un mayor riesgo de depresión.

La desalineación circadiana también puede tener profundas consecuencias metabólicas adversas . La desalineación circadiana y los trastornos del sueño son factores de riesgo independientes para desarrollar obesidad y diabetes . Como un componente de circadiano de la alineación, el destiempo de la ingesta de alimentos, es decir, durante la noche biológica, se ha demostrado que perjudica la tolerancia a la glucosa, la función de las células beta pancreáticas y puede reducir el gasto de energía . La evidencia extensa también vincula el trabajo por turnos con numerosos trastornos gastrointestinales .

El sistema circadiano influye en la función cardiovascular , incluida la regulación de la presión arterial, el equilibrio simpatiovagal cardíaco, la activación plaquetaria y la fibrinólisis. La desalineación circadiana en el trabajo por turnos también se ha relacionado con trastornos autoinmunes y deterioro de la función inmune. Otras enfermedades que están asociadas con la desalineación circadiana y la interrupción del sueño pueden estar mediadas por mecanismos inmunológicos: la enfermedad cardíaca, el síndrome metabólico, el accidente cerebrovascular y los cánceres comparten la inflamación como factor de riesgo o modificador. También hay pruebas basadas en animales de desalineación circadiana ambiental que causa trastornos en los procesos inmunitarios innatos y adaptativos, aumentando la susceptibilidad al cáncer, la sepsis, la inflamación intestinal y la muerte prematura . El trabajo por turnos fue clasificado por la Organización Mundial de la Salud como probable carcinógeno, y esta clasificación fue reafirmada recientemente.

La desalineación circadiana también se produce en condiciones clínicas comunes de percepción reducida de la luz, incluidos el envejecimiento y la retinopatía diabética, y en Trastornos de la Fase de Sueño-Vigilia Retardada y Avanzada, que afectan a muchos adolescentes y adultos mayores, respectivamente. Además, el contraste reducido entre la exposición a la luz diurna y nocturna, cada vez más frecuente debido a los estilos de vida en interiores, la iluminación artificial generalizada y la electrónica que emite luz (azul), debilita la sincronización circadiana y puede promover una salud adversa.

Otra manifestación de desalineación circadiana, que ha recibido mucha menos atención, es el Trastorno del Sueño y la Vigilia que no dura 24 horas( N24SWD); tipificado por la interrupción circadiana crónica debido a la incapacidad del NCG para sincronizarse con señales de tiempo externas (es decir, el ciclo de luz y oscuridad), y para el cual se ha aprobado recientemente un tratamiento farmacológico por la FDA. Este trastorno es experimentado por la mayoría de los individuos totalmente ciegos sin percepción de la luz, aunque también se reportan casos en pacientes videntes .

En N24SWD, dado que el período circadiano endógeno (o duración del ciclo) es típicamente ligeramente más largo que 24 h, el marcapasos entra y sale de fase lentamente con el ciclo ambiental externo de 24 h. En solo una minoría de pacientes ciegos, esta deriva de su sistema circadiano endógeno se corresponde con una deriva paralela de sus ciclos habituales de sueño y vigilia. Sin embargo, la mayoría de los pacientes intentan dormir por la noche y permanecer despiertos durante el día, para adaptarse a los horarios de trabajo/escuela y sociales. De esta manera, lo que se cree que es la presentación clínica clásica de la N24SWD—un cambio gradual y diario de la sincronización del ciclo de sueño/vigilia—es la excepción (Figura 1B). En cambio, en la mayoría de los pacientes, mientras intentan dormir por la noche, el marcapasos se desalinea de los ciclos de sueño–vigilia y otros ciclos conductuales de forma cíclica recurrente, causando trastornos del sueño, somnolencia diurna y siesta, y deterioro del estado de ánimo. Debido a la desincronía entre el ciclo de sueño/vigilia y el marcapasos circadiano endógeno en la mayoría de los casos, la afección es notoriamente difícil de diagnosticar con diarios o actigrafía de muñeca y, en su lugar, requiere evaluaciones repetidas del ritmo de melatonina que abarcan semanas o meses .

Dada la alta prevalencia de desalineación circadiana en N24SWD, es necesario realizar estudios futuros para comprender mejor la fisiopatología y desarrollar tratamientos nuevos en N24SWD y otros trastornos circadianos . Se necesitan urgentemente pautas de manejo clínico para prevenir, diagnosticar y tratar estos trastornos circadianos de alta prevalencia y, en última instancia, reducir su carga sustancial de atención médica.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Charles A. Czeisler por proporcionar información sobre la fisiopatología de N24SWD y la desalineación circadiana.

Declaración de conflicto de intereses. Los dres. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam y Scheer recibieron honorarios de consultoría y apoyo de viaje de Vanda Pharmaceuticals para asistir a una Reunión de Perspectivas de Expertos sobre las Consecuencias para la Salud de Personas que no tienen 24 años en la Población Ciega. Esta reunión fue la base del manuscrito actual. Los financiadores no tuvieron ningún papel en la decisión de publicar o en la preparación del manuscrito. El Dr. Van Cauter es consultor de Philips Respironics y de Sleep Number Bed Company, y recibe subvenciones iniciadas por investigadores de Astra-Zeneca, Merck y Shire. En 2018, recibió honorarios de oradores de Dane Garvin Ltd. El Dr. Rajaratnam ha sido consultor de Philips Respironics y el CRC de Vigilancia, y miembro de la junta asesora de la Fundación para la Salud del Sueño y ha recibido fondos para la investigación pagada a Monash de Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. El Dr. Scheer recibió honorarios de oradores de Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals y Kellogg Company. El Dr. Sletten, el Dr. Cappuccio y el Dr. Davidson declaran que no tienen más intereses en competencia.

Notas del autor