FARMACOLOGÍA CLÍNICA
A dosis terapéuticas, el quenodiol suprime la síntesis hepática de colesterol y ácido cólico, reemplazando gradualmente a este último y a su metabolito, el ácido desoxicólico, en una piscina de ácidos biliares expandida. Estas acciones contribuyen a la desaturación del colesterol biliar y a la disolución gradual de los cálculos biliares de colesterol radiolúcido en presencia de una vesícula biliar visualizada por colecistografía oral. El quenodiol no tiene efecto sobre los cálculos biliares radiopacos (calcificados) ni sobre los cálculos de pigmento biliar radiolúcido.
El quenodiol se absorbe bien en el intestino delgado y es absorbido por el hígado, donde se convierte en sus conjugados de taurina y glicina y se secreta en la bilis. Debido al aclaramiento hepático de primer paso del 60 al 80%, la reserva corporal de quenodiol reside principalmente en la circulación enterohepática; los niveles séricos y de ácido biliar urinario no se ven afectados significativamente durante el tratamiento con quenodiol.
En estado estacionario, una cantidad de quenodiol cerca de la dosis diaria escapa al colon y se convierte por acción bacteriana en ácido litocólico. Aproximadamente el 80% del litocolato se excreta en las heces; el resto se absorbe y se convierte en el hígado en sus conjugados sulfolitocolil pobremente absorbidos. Durante la terapia con quenodiol, solo hay un aumento menor en el litocolato biliar, mientras que los ácidos biliares fecales se incrementan de tres a cuatro veces.
Chenodiol es, inequívocamente, hepatotóxico en muchas especies animales, incluidos los humanos, los primates en dosis cercanas a la dosis humana. Aunque la causa teórica es el metabolito, el ácido litocólico, una hepatotoxina establecida, y el hombre tiene un mecanismo eficiente para sulfatar y eliminar esta sustancia, hay alguna evidencia de que la hepatotoxicidad demostrada se debe en parte al quenodiol per se. La hepatotoxicidad del ácido litocólico se caracteriza bioquímica y morfológicamente como colestásica.
El hombre tiene la capacidad de formar conjugados de sulfato de ácido litocólico. La variación en esta capacidad entre individuos no ha sido bien establecida y un informe publicado recientemente sugiere que los pacientes que desarrollan elevaciones de aminotransferasas séricas inducidas por quenodiol son pobres sulfadores de ácido litocólico (ver REACCIONES ADVERSAS y ADVERTENCIAS).
Resultados clínicos generales: Tanto la desaturación de la bilis como la disolución clínica de los cálculos biliares de colesterol dependen de la dosis. En el Estudio Cooperativo Nacional de Cálculos Biliares (NCGS) en el que participaron 305 pacientes en cada grupo de tratamiento, las dosis de placebo y Quenodiol de 375 mg y 750 mg al día se asociaron con la disolución completa de cálculos en el 0,8%, el 5,2% y el 13,5%, respectivamente, de los sujetos incluidos durante 24 meses de tratamiento. Los ensayos clínicos no controlados en los que se utilizaron dosis más altas que las utilizadas en el SGNC han mostrado tasas de disolución completa de 28 a 38% de los pacientes incluidos que recibieron dosis de peso corporal de 13 a 16 mg/kg/día durante un máximo de 24 meses. En un ensayo prospectivo en el que se utilizaron 15 mg/kg/día, el 31% de los pacientes inscritos con riesgo quirúrgico tratados durante más de seis meses (n = 86) lograron disoluciones confirmadas completas.
Las tasas de disolución de cálculos observadas alcanzadas con el tratamiento con quenodiol son más altas en subgrupos que tienen ciertas características de pretratamiento. En los SGNC, pacientes con cálculos radiolúcidos pequeños (de menos de 15 mm de diámetro), la tasa de disolución completa observada fue de aproximadamente el 20% con 750 mg/día. En los senderos no controlados, utilizando dosis de 13 a 16 mg/kg/día de quenodiol, las tasas de disolución completa para cálculos radiolúcidos pequeños variaron de 42 a 60%. Se han observado tasas de disolución aún más altas en pacientes con cálculos flotables pequeños. (Ver Piedras Flotables versus Piedras no Flotables a continuación). Algunos pacientes obesos y ocasionalmente pacientes con peso normal no logran desaturar la bilis incluso con dosis de quenodiol de hasta 19 mg / kg / día por razones desconocidas. Aunque la disolución es generalmente más alta con el aumento de la dosis de quenodiol, las dosis demasiado bajas se asocian con un aumento de las tasas de colecistectomía (consulte REACCIONES ADVERSAS).
Los cálculos recidivaron en un plazo de cinco años en aproximadamente el 50% de los pacientes después de disoluciones confirmadas completas. Aunque el retratamiento con quenodiol ha demostrado ser exitoso en la disolución de algunos cálculos recién formados, las indicaciones y la seguridad del retratamiento no están bien definidas. El aumento de las aminotransferasas séricas y la diarrea han sido notables en todos los ensayos clínicos y están relacionados con la dosis (para más información, consultar REACCIONES ADVERSAS y secciones de advertencia).
Cálculos flotables versus no flotables: Un hallazgo importante en los ensayos clínicos fue una diferencia entre cálculos flotables y no flotables, con respecto a la historia natural y la respuesta al Quenodiol. Durante el ciclo de dos años del Estudio Cooperativo Nacional de Cálculos Biliares (NCGS), los pacientes tratados con placebo con cálculos flotables (n = 47) tuvieron tasas significativamente más altas de dolor biliar y colecistectomía que los pacientes con cálculos no flotables (n = 258) (47 frente a 27% y 19 frente a 4%, respectivamente). El tratamiento con quenodiol (750 mg/día) en comparación con placebo se asoció con una reducción significativa tanto del dolor biliar como de las tasas de colecistectomía en el grupo con cálculos flotantes (27% frente a 47% y 1,5% frente a 19%, respectivamente). En un ensayo clínico no controlado en el que se utilizaron 15 mg/kg/día, el 70% de los pacientes con cálculos flotables pequeños (menos de 15 mm) (n = 10) presentaron una disolución completa confirmada.
En los GNC en pacientes con cálculos no flotables, el quenodiol no produjo reducción del dolor biliar y mostró una tendencia a aumentar la tasa de colecistectomía (8% versus 4%). Este hallazgo fue más pronunciado con dosis de quenodiol inferiores a 10 mg / kg. El subgrupo de pacientes con cálculos no flotables y antecedentes de dolor biliar tuvo las tasas más altas de colecistectomía y elevaciones de aminotransferasas durante el tratamiento con quenodiol. A excepción del subgrupo de SGNC con dolor biliar previo al tratamiento, se presentaron elevaciones de aminotransferasas relacionadas con la dosis y diarrea con la misma frecuencia en pacientes con cálculos flotables o no flotables. En el ensayo clínico no controlado mencionado anteriormente, el 27% de los pacientes con cálculos no flotables (n = 59) tuvieron disoluciones confirmadas completas, incluido el 35% con cálculos pequeños (menos de 15 mm) (n= 40) y solo el 11% con cálculos grandes no flotables (n= 19).
De 916 pacientes inscritos en GNC, el 17,6% tenía cálculos observados en forma vertical (haz de rayos X horizontal) para flotar en la bilis cargada de tinte durante la colecistografía oral con ácido iopanoico. Otros investigadores reportan hallazgos similares. Los cálculos flotantes no se detectan por ultrasonografía en ausencia de tinte. El análisis químico ha demostrado que los cálculos flotantes son esencialmente colesterol puro.
Otras características Radiográficas y de laboratorio: Los cálculos radiolúcidos pueden tener bordes o centros de opacidad que representan calcificación. Pigmentarios y parcialmente calcificado radiotransparente piedras no responden a Chenodiol. La calcificación sutil a veces se puede detectar en rayos X de película plana, si no es evidente en el colecistograma oral. Entre las piedras no flotables, las piedras de colesterol son más propensas que las piedras pigmentadas a tener una superficie lisa, de menos de 0,5 cm de diámetro y a aparecer en números inferiores a 10. A medida que aumenta el número de tamaños de piedra y el volumen, disminuye la probabilidad de disolución en 24 meses. Los trastornos hemolíticos, el alcoholismo crónico, la cirrosis biliar y la invasión bacteriana del sistema biliar predisponen a la formación de cálculos biliares pigmentados. Se deben sospechar cálculos pigmentarios de cirrosis biliar primaria en pacientes con fosfatos alcalinos elevados, especialmente si hay anticuerpos antimitocondriales positivos. La presencia de cristales microscópicos de colesterol en la bilis de la vesícula biliar aspirada y la demostración de super saturación de colesterol mediante análisis de lípidos biliares aumentan la probabilidad de que los cálculos sean cálculos de colesterol.
SELECCIÓN DE PACIENTES
Evaluación del Riesgo Quirúrgico: La cirugía ofrece la ventaja de la eliminación inmediata y permanente de cálculos, pero conlleva un riesgo bastante alto en algunos pacientes. Alrededor del 5% de los pacientes colecistectomizados tienen síntomas residuales o cálculos en los conductos comunes retenidos. El espectro del riesgo quirúrgico varía en función de la edad y la presencia de enfermedades distintas de la colelitiasis. A continuación se muestra una tabulación seleccionada de los resultados del Estudio Nacional de Halotano (JAMA, 1968, 197:775-778): el estudio incluyó 27,600 colecistectomías.
Mortalidad por Operación (Tasas suavizadas con denominadores ajustadas a una muerte)
| * Incluye a las personas con buena salud o enfermedad sistémica moderada, con o sin cirugía de emergencia. | |||
| ** Enfermedad sistémica grave o extrema, con o sin cirugía de emergencia. | |||
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los Pacientes de Bajo Riesgo* |
Colecistectomía |
Colecistectomía & Exploración del Conducto Común |
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las Mujeres |
0-49 años. |
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50-69 años. |
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los Hombres |
0-49 años. |
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50-69 años. |
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Pacientes de Alto Riesgo** |
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las Mujeres |
0-49 años. |
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50-69 años. |
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los Hombres |
0-49 años. |
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50-69 años. |
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Las mujeres menores de 49 años con buena salud, o que solo tienen enfermedad sistémica moderada, tienen la tasa más baja (0.054%); los hombres de todas las categorías tienen una tasa de mortalidad quirúrgica el doble que las mujeres; la exploración de conductos comunes cuadruplica las tasas en todas las categorías; las tasas aumentan con cada década de vida y se multiplican por diez o más en todas las categorías con enfermedad sistémica grave o extrema.
Los pacientes relativamente jóvenes que requieren tratamiento podrían ser mejor tratados con cirugía que con quenodiol, porque el tratamiento con quenodiol, incluso si es exitoso, se asocia con una alta tasa de recidiva. Se desconocen las consecuencias a largo plazo de los ciclos repetidos de quenodiol en términos de toxicidad hepática, neoplasia y niveles elevados de colesterol.
La conducta expectante tiene la ventaja de que es posible que nunca se requiera terapia. Para los pacientes con cálculos silenciosos o mínimamente sintomáticos, la tasa de síntomas moderados a graves o complicaciones de cálculos biliares se estima entre 2 y 6% por año, lo que lleva a una tasa acumulada de 7 y 27% en cinco años. Presumiblemente, la tasa es más alta para los pacientes que ya tienen síntomas.