Complicaciones de la anticoagulación regional con citrato: ¿acumulación o sobrecarga?

Se requiere anticoagulación durante la terapia continua de reemplazo renal (TRCR) para mantener la permeabilidad del circuito. La heparina ha sido históricamente la opción estándar para la anticoagulación . Desafortunadamente, por temor a complicaciones hemorrágicas, la heparina a menudo se administra en dosis subterapéuticas y con frecuencia se interrumpe para procedimientos. La anticoagulación resultante es comúnmente insuficiente, lo que lleva a una vida útil deficiente del filtro .

La anticoagulación con citrato regional (ACR) es una alternativa atractiva ya que proporciona una excelente anticoagulación dentro del circuito sin aumentar el riesgo de sangrado . En ensayos controlados aleatorizados y metanálisis , se observó que la ACR aumenta la vida útil del filtro y disminuye la tasa de complicaciones, interrupciones del tratamiento y costos en comparación con la heparina. La ACR se ha utilizado en grandes centros terciarios con tasas de complicaciones muy bajas . La ACR se recomienda ahora como estrategia anticoagulante de primera línea para la TRCR en pacientes sin contraindicaciones .

Dadas estas recomendaciones, es probable que la ACR se adopte gradualmente en un número creciente de centros, incluidos hospitales más pequeños y no académicos con menos experiencia con TRCR. La implementación de RCA requiere protocolos particularmente estrictos y capacitación específica del personal médico y de enfermería. De hecho, la ACR no guiada podría llevar a complicaciones potencialmente desastrosas que compensen sus beneficios potenciales. La literatura publicada actualmente puede llevar a cierta confusión en la interpretación de las complicaciones de la ACR, en particular en lo que respecta a los trastornos ácido-base.

Este punto de vista tiene como objetivo proporcionar aclaraciones sobre las alteraciones ácido-base asociadas al citrato y su manejo a pie de cama. En particular, los autores desean proponer una clara distinción entre acumulación de citrato y sobrecarga de citrato, dos nociones entrelazadas, que comúnmente se confunden.

Principios generales

Principios de anticoagulación con citrato

El citrato (C6H5O7) es un ácido orgánico. Se usa comúnmente como anticoagulante como citrato trisódico y, para productos sanguíneos almacenados, como dextrosa de citrato ácido (ACD). Las propiedades anticoagulantes del citrato están relacionadas con su alta afinidad por el ion de calcio divalente (Ca++). La adición de citrato a la sangre da lugar a la formación de complejos citrato–calcio (CCC), disminuyendo efectivamente el nivel de calcio libre ionizado. El magnesio ionizado también es quelado por citrato, pero en menor medida. Dado que el calcio es un cofactor obligatorio de la mayoría de las enzimas de la cascada de coagulación, la disminución mediada por citrato en los niveles plasmáticos de calcio por debajo de 0.35 mmol/l resulta en una anticoagulación muy eficaz (Fig. 1) .

Se han propuesto y probado numerosos protocolos para RCA . Difieren según el tipo de solución (ACD, citrato trisódico, soluciones de citrato diluido) y la modalidad de TRCR (hemofiltración veno-venosa continua (CVVH), hemodiálisis veno-venosa continua (CVVHD), hemodiafiltración veno-venosa continua (CVVHDF)). Todos estos protocolos requieren la administración pre-filtro de una solución de citrato a la dosis requerida para alcanzar aproximadamente 3 a 4 mmol de citrato por litro de sangre en el circuito. Dicha dosis suele ser suficiente para disminuir el calcio ionizado hasta el rango objetivo (0,2 a 0,35 mmol / l según el protocolo utilizado). Se monitoriza el calcio después del filtro para garantizar una anticoagulación adecuada y permitir el ajuste de la dosis de citrato de acuerdo con modelos predefinidos. En las máquinas actuales de TRCR, la tasa de administración de citrato se combina con el flujo sanguíneo, lo que minimiza el riesgo de variación en la concentración de citrato. Se debe administrar una solución de cloruro de calcio al final del circuito o directamente a través de una línea central separada para compensar la pérdida de calcio en el efluente en forma de CCC (Fig. 2). La tasa de reinfusión de calcio se ajusta de acuerdo con el nivel de calcio ionizado sistémico medido secuencialmente (rango fisiológico objetivo). Después de la fase de inicio, se debe realizar un monitoreo regular (cada 6 h) de los niveles de calcio post-filtro, sistémico y total (con cálculo de la relación total/ionizada). Dado que, de acuerdo con la composición de los líquidos de dializado/reemplazo utilizados, también puede ser necesario complementar el magnesio, también se recomienda la monitorización diaria de los niveles séricos de magnesio.

Aclaramiento y metabolismo del citrato

, como se muestra en la Fig. 2, una gran parte de CCC se elimina a través del hemofiltro . El aclaramiento de CCC es muy alto (hasta un 60%) debido a su bajo peso molecular (298 Daltons) asociado con su alta hidrosolubilidad conferida por la carga negativa de un radical carboxilato libre. Su coeficiente de tamizado es de 1,0. El aclaramiento debe mantenerse lo más alto posible para minimizar la administración de citrato al paciente. Este juego aumenta con el flujo de dializado (cuanto mayor sea el flujo de dializado, mayor será el juego). En los modos convectivos, la holgura del citrato depende del flujo de filtración (cuanto mayor sea el flujo de filtración, mayor será la holgura). Los CCC que no se extirpan a través del hemofiltro regresan al paciente. Se metabolizan en el hígado, el músculo y el riñón, encajando en el ciclo de Krebs (ácido cítrico). En condiciones normales, la vida media del citrato es de aproximadamente 5 minutos. El proceso genera energía (2,48 KJ o 593 calorías por mmol de citrato), libera sodio e iones de calcio .

Equilibrio de citrato y ácido-base

Las consecuencias ácido-base del RCA a menudo se reducen a la generación de bicarbonato por el metabolismo del citrato. Desafortunadamente, esta simplificación es inexacta y la comprensión correcta del efecto del citrato en el equilibrio ácido-base requiere el uso del enfoque global de Stewart . En resumen, de acuerdo con este enfoque, el pH sanguíneo está determinado principalmente por tres variables: PaCO2, diferencia de iones fuertes (SID) y concentración de ácidos débiles. El citrato pertenece a la categoría de ácido débil y su efecto debe ser acidificar marcadamente una solución. Sus tres carboxilato radicales han respectivos valores de pKa de 5.21, 4.28, y 2.92 a 25 °C) . Sin embargo, en el plasma, a menos que el nivel de calcio sea extremadamente bajo (a niveles incompatibles con la vida), el citrato solo está presente en forma de CCC. En esa forma, su capacidad acidificante está limitada por la unión del calcio ionizado a dos carboxilatos adyacentes, dejando solo una carga aniónica residual (Fig. 3). Por lo tanto, el CCC circulante conduce a una acidificación plasmática leve. En condiciones normales, este efecto es insignificante, ya que los CCC se eliminan rápidamente de la sangre.

Sin embargo, el impacto ácido-base de RCA no se limita al efecto del citrato en sí. De hecho, la composición y la cantidad de líquido de diálisis/sustitución utilizado son de gran importancia. Muchas soluciones de citrato tienen un alto contenido de sodio (tres Na+ para una molécula de citrato). Esta administración neta de sodio tiende a aumentar la SID plasmática, lo que lleva a la alcalinización plasmática.

En general, cuando el catabolismo del citrato es normal, el RCA conduce a la alcalinización del plasma. Este efecto alcalinizante es máximo con soluciones de citrato trisódico y menos marcado con soluciones ACD (que tienen un bajo contenido de sodio). Hasta cierto punto, esta alcalinización es deseable, ya que amortigua la acidosis asociada a la lesión renal aguda y normaliza el pH. Como se discutió en otras secciones, en algunas situaciones clínicas donde el catabolismo del citrato está marcadamente deteriorado, el CCC tiende a acumularse, generando una acidosis leve.

Acumulación de citrato y diagnósticos alternativos

La acumulación de citrato es una complicación temida y potencialmente letal de la ACR. Afortunadamente, cuando se sigue un protocolo estricto, rara vez se encuentra . Con el fin de evitar interrupciones innecesarias de la terapia, es esencial que el médico distinga la acumulación de citrato de otras situaciones que producen alteraciones ácido-base durante la RCA: sobrecarga neta de citrato y administración insuficiente de citrato trisódico. Las principales diferencias entre estas entidades se resumen en el cuadro 1.

Acumulación de citrato

La capacidad del cuerpo para metabolizar el citrato es saturable (Fig. 4). Si la administración de citrato excede esta capacidad, el citrato residual, en forma de CCC, permanece en la sangre. En ausencia de un ensayo disponible de rutina para el nivel de citrato en sangre, la acumulación de citrato solo puede sospecharse a través de signos indirectos. El signo más fiable para la acumulación de citrato es probablemente un aumento de la proporción de calcio total/ionizado (Ca / Ca++). De hecho, un aumento en esta proporción demuestra un aumento en el nivel sérico de calcio unido a aniones, que en el contexto de la ACR es casi sinónimo de CCC circulante. Un valor de corte de 2,5 se suele reconocer como indicativo de acumulación significativa, pero una tendencia hacia este valor es altamente indicativo de acumulación continua.

Otros signos se observan con frecuencia durante la acumulación de citrato. Estos signos no deben considerarse criterios de diagnóstico, sino signos de advertencia de posible acumulación de citrato. De ellos, un aumento en las necesidades de sustitución de calcio podría sugerir la ausencia de liberación de calcio unido al CCC y debería requerir una atención particular por parte de los médicos. En la acumulación manifiesta de citrato, generalmente se observa hipocalcemia, lo que potencialmente conduce a complicaciones graves. Del mismo modo, la recurrencia de acidosis metabólica con alto desfase aniónico y el aumento de los niveles séricos de lactato también se observan con frecuencia de forma concomitante con la acumulación de citrato. Se cree que estas anomalías no son secundarias a la acumulación de citrato en sí, sino a un proceso primario común que afecta el ciclo del ácido tricarboxílico, reduce el metabolismo del citrato y limita el metabolismo del piruvato, lo que conduce a la generación de lactato. El CCC acumulado participa en la brecha aniónica elevada, así como en una brecha iónica fuerte. Las consecuencias fisiopatológicas de la acumulación de CCC se presentan en la Fig. 5.

Sobrecarga neta de citrato

La sobrecarga neta de citrato es una complicación común, benigna y fácil de manejar de la ACR. La sobrecarga de citrato es una situación en la que no se alcanza la capacidad del organismo para metabolizar el citrato y se metabolizan todos los complejos citrato–calcio (Fig. 4). La carga neta concomitante de iones de sodio conduce a la alcalinización del plasma a través de un aumento del SID. No se observa ningún aumento en el calcio total/ionizado y los niveles de calcio ionizado permanecen normales. La sobrecarga neta de citrato es un signo de una administración excesiva de citrato o, más frecuentemente, de un aclaramiento bajo en el hemofiltro.

Suministro insuficiente de citrato de trisodio

Suministro insuficiente de citrato de trisodio es una situación en la que la carga alcalótica administrada al paciente es insuficiente para amortiguar adecuadamente la acidosis asociada a lesión renal aguda, lo que resulta en acidosis metabólica residual. Esto puede ocurrir si el flujo sanguíneo se establece demasiado bajo en proporción al flujo de dializado.

En esta situación, la acidosis metabólica observada no debe interpretarse como resultado de la acumulación de citrato. Por el contrario, la respuesta adecuada debe ser aumentar el flujo sanguíneo o disminuir el flujo de dializado. Los elementos clave aquí son la relación normal de calcio total/ionizado y la tasa de sustitución de calcio.

Situaciones de riesgo de acumulación de citrato o sobrecarga neta

Algunas situaciones conducen a un aumento de la liberación de citrato o a una disminución de la capacidad metabolizadora. De acuerdo con la extensión de este proceso y la capacidad del paciente para metabolizar el CCC, puede provocar acumulación de citrato o sobrecarga neta (Fig. 4).

Administración de citrato en exceso al paciente

Puede producirse una perfusión accidental de citrato en exceso en casos de configuración incorrecta del circuito (por ejemplo,administración de citrato después del filtro) o administración de citrato cuando se detiene la bomba de sangre. Estos problemas ahora son poco probables con dispositivos CRRT de nueva generación con módulos de citrato incorporados diseñados para evitar errores de manejo y aumentar la seguridad. En particular, la administración de citrato se combina con la bomba de sangre. Estos dispositivos utilizan tubos y conexiones específicos, así como códigos de color, lo que minimiza el riesgo de errores durante la configuración y el uso del circuito.

La eliminación de citrato a nivel de hemofiltro puede verse afectada, lo que resulta en una administración excesiva de citrato al paciente. Este problema puede ocurrir en el modo CVVH cuando la tasa de ultrafiltración se establece demasiado baja o en el modo CVVHD cuando se establece una tasa de dializado insuficiente. Estas complicaciones deben prevenirse mediante la adhesión a un protocolo estricto. Ocasionalmente se observa una rápida pérdida de aclaramiento a nivel del filtro en algunos pacientes con obstrucción temprana de las membranas. En tales situaciones, la administración de citrato del paciente es mayor de lo esperado por el modelo matemático que impulsa las bombas y puede ocurrir una sobrecarga. En este caso, es necesario un reemplazo rápido del circuito. Cabe destacar que es poco probable que se produzca tal situación en el modo CVVH, ya que la obstrucción temprana se identificaría por un aumento de la presión transmembrana.

La mayoría de estas situaciones pueden prevenirse mediante la educación médica y de enfermería y su frecuencia debe disminuir con el aumento de la experiencia.

Disminución de la metabolización del citrato

En algunas situaciones se reduce la metabolización del citrato (Fig. 4b). La capacidad del paciente para metabolizar el citrato es un proceso dinámico que depende de las características basales y el estado hemodinámico, así como de la función mitocondrial. Por lo tanto, tales situaciones son difíciles de predecir a priori, pero algunos grupos de pacientes deben considerarse de riesgo.

Los pacientes con insuficiencia hepática aguda o insuficiencia hepática aguda crónica se han descrito clásicamente como pacientes con disminución de la capacidad metabolizadora del citrato. Sin embargo, la literatura reciente ha sugerido que la mayoría de los pacientes en estas situaciones podrían procesar citrato de todos modos y que los marcadores clásicos de la función hepática eran malos predictores del riesgo de acumulación de citrato . Como se muestra en la Fig. 4b, la capacidad de estos pacientes para metabolizar el citrato no es nula, sino que simplemente disminuye. Por lo tanto, es probable que en la mayoría de las situaciones se tolere un protocolo asociado con una administración baja de citrato (dosis normales o ligeramente reducidas asociadas a un aumento del aclaramiento) al paciente.

Es probable que los pacientes con shock circulatorio tengan una disminución en el suministro de oxígeno a las células con una disminución de la actividad del ciclo de Krebs debido a la reducción de la actividad de la cadena de oxidación mitocondrial. Del mismo modo, algunas intoxicaciones comunes (biguanidas (p. ej., metformina), ciclosporina, paracetamol, tricloroetileno o propofol) pueden provocar un bloqueo mitocondrial y disminuir la capacidad de metabolización del citrato . En estas situaciones, es probable que se produzca una disminución transitoria de la capacidad metabolizadora del citrato.

Dado que todas estas situaciones se asocian típicamente con niveles elevados de lactato sérico, dicha medición es un indicador importante de la capacidad del cuerpo para metabolizar el citrato. Sin embargo, queda por determinar el umbral de lactato por encima del cual no se debe utilizar RCA.

Manejo

Cuando se sospeche acumulación o sobrecarga de citrato, la carga neta de citrato finalmente administrada al paciente debe reducirse rápidamente. De acuerdo con el protocolo utilizado, esto se puede obtener 1) disminuyendo la tasa de flujo sanguíneo (disminuye la ingesta a través del acoplamiento flujo sanguíneo–citrato) o 2) aumentando la tasa de dializado (CVVHD) o la tasa de filtración (CVVH) (aumenta la eliminación), o 3) disminuyendo la concentración de citrato objetivo dentro del filtro.

Las dos situaciones difieren en gran medida en gravedad potencial y consecuencias. La acumulación de citrato suele producirse en pacientes muy gravemente enfermos. A menos que se observe una mejoría rápida después de la disminución de la administración de citrato, la ACR debe sustituirse por anticoagulación de circuito alternativo. Cabe señalar que, en esta situación, se debe continuar con la TRCR para permitir el aclaramiento de CCC. Por otro lado, la sobrecarga de citrato es un proceso benigno y no debe provocar la interrupción del tratamiento. Por lo general, se fija con reducción de entrega de citrato. La normalización del pH, sin embargo, es un proceso lento y su corrección requiere tiempo.

Minimizar el riesgo de acumulación de citrato

Se debe aplicar un protocolo estricto de ACR en todos los centros para todos los pacientes. Se debe tener especial cuidado en pacientes con sospecha de disminución de la capacidad de metabolización del citrato (insuficiencia hepática aguda, shock circulatorio e intoxicaciones). En centros con experiencia limitada con la técnica, la ACR probablemente debería considerarse como contraindicada en estos pacientes.

Además de una estrecha monitorización del calcio ionizado (post-filtro para la eficacia y sistémico para la seguridad), deben realizarse evaluaciones periódicas del Ca2+ total/ionizado y del pH.

En general, los protocolos bien diseñados deben apuntar a minimizar la administración de citrato a los pacientes. Este objetivo se puede lograr combinando varias medidas:

1. Se debe utilizar un flujo sanguíneo limitado. De hecho, dado que la administración de citrato está acoplada al flujo sanguíneo, un flujo sanguíneo más bajo significa menos necesidad de citrato. Esto se puede lograr fácilmente en modos basados en la difusión. Cabe destacar que, en los modos difusivos, los flujos sanguíneos bajos no se traducen en una purificación sanguínea baja por dos razones: 1) la tasa de dializado sigue siendo el factor limitante y 2) las membranas de alto flujo son preferidas para la ACR, lo que permite un aclaramiento importante incluso con flujos sanguíneos reducidos. La mayoría de los protocolos que utilizan modos difusivos recomendarían un flujo sanguíneo entre 80 y 150 ml/min. Se pueden utilizar técnicas puramente convectivas, pero con un mayor riesgo de complicaciones metabólicas. De hecho, la combinación de bajos flujos de sangre (para limitar la administración de citrato) y altas tasas de filtración (para optimizar el aclaramiento de CCC) conduciría a una alta fracción de filtración, lo que aumentaría el riesgo de obstrucción de la membrana y disminuiría el aclaramiento de CCC. Este problema se puede minimizar si se utilizan soluciones de citrato diluido como predilución.

2. Se deben favorecer altas tasas de dializado / filtración para aumentar la eliminación de citrato.