Las células cancerosas necesitan interactuar sinérgicamente con su microambiente circundante para formar una neoplasia y progresar aún más para colonizar órganos distantes. El microambiente puede ejercer profundos efectos epigenéticos en las células a través de interacciones derivadas de células entre células, o a través de factores derivados de células depositados en el microambiente. La progresión tumoral implica un escape inmunitario y desencadena varios procesos que inducen sinérgicamente una cooperación entre las células transformadas y del estroma, que compiten por el espacio y los recursos, como el oxígeno y los nutrientes. Por lo tanto, el medio extracelular y las interacciones heterotípicas del microambiente tisular cooperan para promover el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la motilidad de las células cancerosas, a través de una secreción elevada de citocinas pleiotrópicas y factores solubles. La clusterina (CLU), ampliamente vista como una proteína enigmática, representa uno de los numerosos factores celulares que comparten la información intracelular con el microambiente y también tiene una difusión sistémica, uniendo estrechamente el «Adentro y el Afuera» de la célula con una variedad aún debatida de funciones antagónicas. La multiplicidad de nombres de CLU es una indicación de la complejidad del problema y podría reflejar, por un lado, su multifuncionalidad, o, alternativamente, podría enmascarar una función común. El papel postulado de la CLU, apoyado aún más como molécula citoprotectora prosurval tipo chaperona, parece convincente, en contraste con su función supresora de tumores, como guía de los guardianes del genoma (proteínas de reparación del ADN Ku70/80, inductor de muerte celular Bax), realmente podría reflejar la expresión equilibrada de sus diferentes formas, sin duda dependiendo del microambiente intra y extracelular. El complicado equilibrio de la red de citocinas y la regulación de la producción de formas de CLU en células cancerosas y estromales, sin duda, representan un vínculo potencial entre las respuestas adaptativas, la estabilidad genómica y el efecto de espectador después de las tensiones oxidativas y el daño. Esta revisión se centra en las interacciones tumor-microambiente estrictamente involucradas en el control del crecimiento local del cáncer, la invasión y las metástasis a distancia que desempeñan un papel decisivo en la regulación de la expresión y liberación de diferentes formas de UCLA. Además, nos centramos en la acción pleiotrópica de la forma extracelular de esta proteína, la lCLU, que puede desempeñar un papel crucial en la redirección de los cambios estromales, alterando las comunicaciones intercelulares que unen los receptores de la superficie celular y contribuyendo a influir en la secreción de quimiocinas de manera paracrina y autocrina. Para una comprensión más profunda de la interacción entre el tumor y el estroma, se justifica una mayor aclaración de las funciones de la UCLI dentro y fuera («dentro y fuera») de las células cancerosas, lo que sugiere nuevas estrategias terapéuticas de cotargeting.