2.5.1 Bloqueo de los receptores 5-HT2 y D2
Un examen de las afinidades relativas de clozapina para los receptores 5-HT2 y D2 muestra que el primero es mayor que el segundo (Tabla 4), lo que sugiere que a las dosis clínicas que producen el grado de bloqueo D2 predicho por los estudios de correlación de, por ejemplo, Creese y compañeros de trabajo (1976), la mayoría, si no todos, los receptores centrales de 5-HT2 deben estar bloqueados. La relevancia de esta situación se consideró en primer lugar en relación con la responsabilidad aguda del SEP, ya que los estudios preclínicos indicaron una interacción entre los mecanismos dopaminérgicos y serotoninérgicos en relación con la inducción o el alivio de la catalepsia, una posible correlación animal de los SEP agudos inducidos por neurolépticos en el hombre. La situación aquí es equívoca, algunos estudios indican un papel contribuyente de la serotonina en la producción de catalepsia (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), otros no encontraron influencia en la catalepsia inducida por neurolépticos después del tratamiento con p-clorofenilalanina (Sarnek & Baran, 1975), metergolina (Vidali & Fregnan, 1979) o el antagonista selectivo 5-HT2 ketanserina (Amt et al., 1986). Además, se esperaría que los neurolépticos clásicos relacionados con la clozapina, como la clotiapina y la loxapina, que exhiben una alta afinidad por el receptor 5-HT2 (Tabla 4), mostraran una menor responsabilidad por el SEP en comparación con otros neurolépticos si esta hipótesis fuera válida.
Otros trabajadores (Meltzer et al., 1989) han adoptado un enfoque diferente para el tema del 5-HT2, empleando análisis multivariantes de datos de unión a receptores in vitro para distinguir entre neurolépticos clásicos y no clásicos. Esto los llevó a concluir que se puede hacer una clasificación razonablemente precisa sobre la base de las relaciones de afinidad de los receptores 5-HT2:D2, con una actividad de bloqueo de 5-HT2 mayor que la de D2 como requisito para la atipicidad. Si bien esto parece resolver el problema de, por ejemplo, la naturaleza clásica de la clotiapina (sin separación entre la actividad de bloqueo 5-HT2 y D2), este tipo de enfoque también está abierto a críticas. Esto se debe a (1) la inclusión de varios agentes no neurolépticos en la clasificación y los análisis, (2) la retroalimentación clínica insuficiente de varios otros compuestos para justificar su designación como agentes atípicos, (3) la probabilidad de que algunas de las afinidades de los receptores establecidas in vitro no reflejen las actividades absolutas o relativas de los compuestos en estos sitios in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) y (4) la clasificación incorrecta del agente inductor de EPS amoxapina (una forma desmetilada de la loxapina neuroléptica clásica) como neuroléptico atípico sobre esta base. Además, si la regulación a la baja de los receptores corticales de 5-HT2 después de la administración aguda, subaguda o crónica se toma como un reflejo de la interacción funcional de un fármaco con este receptor in vivo, los mismos trabajadores han demostrado que hay suficiente superposición entre la clozapina y varios neurolépticos clásicos (Matsubara & Meltzer, 1989) para cuestionar aún más la contribución del bloqueo de 5-HT2 a su perfil atípico de EEP. Los estudios clínicos relacionados con esta hipótesis todavía son raros, aunque se ha informado que el antagonista selectivo 5-HT2 ritanserina reduce los síntomas extrapiramidales en pacientes que reciben neurolépticos clásicos (Bersani et al., 1986). Sin embargo, este estudio fue de naturaleza abierta, la gravedad basal del SEP fue de leve a moderada y las mayores mejoras se produjeron en relación con el temblor y la acatisia en lugar de la rigidez y la acinesia.
Si bien la contribución del bloqueo del receptor 5-HT2 de la clozapina a su baja responsabilidad por el SEP está abierta a debate, puede haber una mejor base para considerar esta acción en relación con sus efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos. Por lo tanto, varios estudios han informado que el agotamiento de la serotonina resulta en una mejora de esta clase de síntomas (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), y hay informes de resultados similares después del tratamiento con antagonistas selectivos de 5-HT2 (Reyntjens et al., 1986). Estos hallazgos, junto con indicaciones claras de que la clozapina influye en la función central de 5-HT en el hombre (Ackenheil, 1989), apoyan la afirmación de que el antagonismo del fármaco 5-HT2 podría tener una influencia positiva en este aspecto de su perfil atípico. Por otro lado, esto de nuevo parece que necesita estar asociado con un bloqueo D2 débil para explicar el fracaso de la loxapina y la clotiapina para exhibir actividad similar a la clozapina en este sentido.
Experiencia clínica con el agente antipsicótico recién introducido risperidona (Janssen et al., 1988), que muestra una afinidad relativa similar para los receptores 5-HT2 y D2 como la clozapina, también se espera que arroje más luz sobre la contribución del bloqueo de la serotonina hacia la actividad neuroléptica atípica.