Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina, Código ATC: B01AC-04.
Mecanismo de acción
Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor P2Y12 plaquetario y la activación posterior mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad compatible con el recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos del ADP también se inhibe al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.
Debido a que el metabolito activo está formado por enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.
Efectos farmacodinámicos
Dosis repetidas de 75 mg al día produjeron una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; este aumento fue progresivo y alcanzó el estado estacionario entre el Día 3 y el Día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg al día se situó entre el 40% y el 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado volvieron gradualmente a los valores basales, generalmente en los 5 días siguientes a la interrupción del tratamiento.
Eficacia y seguridad clínicas
La seguridad y eficacia de clopidogrel se han evaluado en 5 estudios doble ciego en los que participaron más de 88.000 pacientes: el estudio CAPRIE, una comparación de clopidogrel con AAS, y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A comparando clopidogrel con placebo, ambos medicamentos administrados en combinación con AAS y otro tratamiento estándar.
Infarto de miocardio reciente (IM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida
El estudio CAPRIE incluyó a 19.185 pacientes con aterotrombosis manifestada por infarto de miocardio reciente (<35 días), ictus isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 75 mg/día de clopidogrel o 325 mg/día de AAS, y fueron seguidos durante 1 a 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días posteriores al infarto agudo de miocardio.
Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos episodios isquémicos (variable combinada de infarto de miocardio, ictus isquémico y muerte vascular) en comparación con AAS. En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 acontecimientos en el grupo de clopidogrel y 1.020 acontecimientos con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7%, ; p=0.045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 pacientes adicionales a los que se impide experimentar un nuevo episodio isquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferencia significativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).
En un análisis de subgrupos por condición calificada (infarto de miocardio, ictus isquémico y EAP), el beneficio pareció ser mayor (alcanzando significación estadística en p = 0,003) en los pacientes incluidos debido a EAP (especialmente aquellos que también tenían antecedentes de infarto de miocardio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y más débil (no significativamente diferente del AAS) en pacientes con ictus (RRR = 7,3%; IC: -5,7 a 18,7). En los pacientes que se incluyeron en el ensayo sobre la única base de un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior, pero no estadísticamente diferente de AAS (RRR = -4,0%; IC: -22,5 a 11,7 ). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue menor que el observado en pacientes ≤75 años.
Dado que el ensayo CAPRIE no fue desarrollado para evaluar la eficacia de subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en la reducción del riesgo relativo entre las condiciones elegibles son reales o son el resultado del azar.
Síndrome coronario agudo
El estudio CURE incluyó a 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), que presentaron en las 24 horas siguientes al inicio del episodio más reciente de dolor torácico o síntomas compatibles con isquemia. Se requirió que los pacientes presentaran cambios en el ECG compatibles con una nueva isquemia o enzimas cardíacas elevadas o troponina I o T al menos el doble del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg / día, N = 6.259) o placebo (N=6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados hasta un año. En el ensayo CURE, 823 (6,6%) pacientes recibieron tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas en más del 90% de los pacientes y la tasa relativa de hemorragias entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparina.
El número de pacientes que experimentaron la variable principal de valoración fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo del 20% (IC 95% de 10-28%; p=0.00009) para el grupo tratado con clopidogrel (reducción del riesgo relativo del 17% cuando los pacientes recibieron un tratamiento conservador, del 29% cuando se sometieron a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y del 10% cuando se sometieron a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC)). Se previnieron nuevos acontecimientos cardiovasculares (variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6, 33,4), 32% (IC: 12,8, 46,4), 4% (IC: -26,9, 26,7), 6% (IC: -33,5, 34,3) y 14% (IC: -31,6, 44,2), durante los intervalos de estudio de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses, respectivamente. Por lo tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo de clopidogrel + AAS no aumentó más, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (ver sección 4.4).
El uso de clopidogrel en CURE se asoció con una disminución de la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%, 57,5%) e inhibidores de la GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).
El número de pacientes que experimentaron la covariable principal (muerte CV, IM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18).8%) en el grupo tratado con placebo, una reducción del riesgo relativo del 14% (IC del 95% del 6% -21%, p=0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio se debió principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IM . No se observó ningún efecto en la tasa de rehospitalización por angina inestable.
Los resultados obtenidos en poblaciones con características diferentes (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q, niveles de riesgo bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.).) fueron consistentes con los resultados del análisis primario. En particular, en un análisis post hoc en 2.172 pacientes (17% de la población total de CURE) sometidos a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos mostraron que clopidogrel, en comparación con placebo, demostró una RRR significativa del 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IM, ictus) y también una RRR significativa del 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes no planteó ninguna preocupación particular. Por lo tanto, los resultados de este subconjunto están en línea con los resultados generales del ensayo.
Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares agudos y a largo plazo (como heparina/HBPM, antagonistas de la GPIIb/IIIa, medicamentos hipolipemiantes, betabloqueantes e inhibidores de la ECA). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).
En pacientes con IAM con elevación aguda del segmento ST, se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 2 estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, CLARITY y COMMIT.El ensayo CLARITY incluyó a 3.491 pacientes que se presentaron dentro de las 12 horas siguientes al inicio de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y planificados para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y, en su caso, heparina. Los pacientes fueron seguidos durante 30 días. La variable principal de valoración fue la aparición de la combinación de una arteria relacionada con el infarto ocluida en el angiograma previo al alta, o muerte o infarto de miocardio recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal de valoración fue la muerte o el infarto de miocardio recurrente al día 8 o al alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó un 19,7% de mujeres y un 29,2% de pacientes ≥ 65 años. El 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, no fibrina específica: 31,1%), el 89,5% heparina, el 78,7% betabloqueantes, el 54,7% inhibidores de la ECA y el 63% estatinas.
El quince por ciento (15,0%) de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo de placebo alcanzaron la variable principal, lo que representa una reducción absoluta de 6.reducción de las probabilidades del 7% y del 36% a favor de clopidogrel (IC del 95%: 24, 47%; p < 0,001), relacionada principalmente con una reducción de las arterias ocluidas relacionadas con el infarto. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluidos la edad y el sexo de los pacientes, la localización del infarto y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.
El ensayo COMMIT de diseño factorial 2×2 incluyó a 45.852 pacientes que presentaron dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas de sospecha de IM con anomalías del ECG de apoyo (es decir, elevación del segmento ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg / día, n = 22.961) o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Las covariables principales fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de reinfarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% de pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.
Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=0,029), y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, ictus o muerte en un 9% (p=0.002), lo que representa una reducción absoluta del 0,5% y el 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente en función de la edad, el sexo y con o sin fibrinolíticos, y se observó a las 24 horas.
Desescalada de los agentes inhibidores del P2y12sinACS
El cambio de un inhibidor del receptor P2Y12 más potente a clopidogrel en asociación con aspirina después de la fase aguda del SCA se ha evaluado en dos estudios aleatorizados patrocinados por investigadores (SSI), TEMÁTICOS y TROPICALES, con datos de resultados clínicos.
El beneficio clínico proporcionado por los inhibidores más potentes del P2Y12, ticagrelor y prasugrel, en sus estudios pivotales está relacionado con una reducción significativa de los acontecimientos isquémicos recurrentes (incluyendo trombosis del stent aguda y subaguda (TS), infarto de miocardio (IM) y revascularización urgente). Aunque el beneficio isquémico fue constante durante el primer año, se observó una mayor reducción de la recurrencia isquémica tras el SCA durante los primeros días tras el inicio del tratamiento. Por el contrario, los análisis post hoc demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de hemorragia con los inhibidores más potentes del P2Y12, que se produjeron predominantemente durante la fase de mantenimiento, después del primer mes después del SCA. TOPIC y TROPICAL-ACS fueron diseñados para estudiar cómo mitigar los eventos de sangrado mientras se mantiene la eficacia.
TEMA (Momento de la Inhibición Plaquetaria después del síndrome coronario agudo)
Este ensayo aleatorizado, abierto, incluyó pacientes con SCA que requerían ICP. A los pacientes tratados con aspirina y un bloqueante P2Y12 más potente y sin acontecimientos adversos al mes se les asignó el cambio a una dosis fija de aspirina más clopidogrel (terapia antiagregante plaquetaria doble descontaminada (TAPD)) o la continuación de su régimen farmacológico (TAPD inalterado). En total, se analizaron 645 de 646 pacientes con IAMCEST, IAMSEST o angina inestable (TAPD desescalado (n=322); TAPD inalterado (n=323)). Se realizó seguimiento a un año a 316 pacientes (98,1%) en el grupo de TAPD sin escalonamiento y a 318 pacientes (98,5%) en el grupo de TAPD inalterado. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en los 2 grupos.
El resultado primario, una combinación de muerte cardiovascular, ictus, revascularización urgente y sangrado BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 a 1 año después del SCA, se produjo en 43 pacientes (13,4%) en el grupo de TAPD sin escalonamiento y en 85 pacientes (26,3%) en el grupo de TAPD sin cambios (p<0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente al menor número de episodios hemorrágicos, sin que se notificaran diferencias en las variables isquémicas (p=0).36), mientras que el sangrado BARC ≥2 se produjo con menos frecuencia en el grupo de TAPD sin escalonamiento (4,0%) frente al 14,9% en el grupo de TAPD inalterado (p<0,01). Los episodios hemorrágicos, definidos como todos los RAB, ocurrieron en 30 pacientes (9,3%) en el grupo de TAPD sin escalonamiento y en 76 pacientes (23,5%) en el grupo de TAPD inalterado (p<0,01).
SCA TROPICAL (Prueba de la Respuesta a la Inhibición Plaquetaria en el Tratamiento Antiagregante Plaquetario Crónico para Síndromes Coronarios Agudos)
Este ensayo aleatorizado y abierto incluyó a 2.610 pacientes con SCA con biomarcadores positivos después de una ICP exitosa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir prasugrel 5 ó 10 mg/d (Días 0-14) (n=1.309), o prasugrel 5 ó 10 mg/d (Días 0-7), y luego se desescaló a clopidogrel 75 mg/d (Días 8-14) (n=1.309), en combinación con AAS (100 mg/día). En el día 14, se realizó la prueba de función plaquetaria (TFP). Los pacientes tratados únicamente con prasugrel continuaron con prasugrel durante 11,5 meses.
Los pacientes desescalados se sometieron a pruebas de alta reactividad plaquetaria (HPR). Si HPR≥46 unidades, los pacientes volvieron a recibir prasugrel 5 ó 10 mg / día durante 11,5 meses; si HPR< 46 unidades, los pacientes continuaron con clopidogrel 75 mg / día durante 11,5 meses. Por lo tanto, en el grupo guiado de desescalada, los pacientes recibieron prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). Todos los pacientes continuaron con aspirina y fueron seguidos durante un año.
La variable principal (la incidencia combinada de muerte CV, IM, ictus y hemorragia BARC de grado ≥2 a los 12 meses) se cumplió mostrando no inferioridad. Noventa y cinco pacientes (7%) en el grupo de desescalada guiada y 118 pacientes (9%) en el grupo control (p no inferioridad=0,0004) tuvieron un evento. El desescalado guiado no dio lugar a un aumento del riesgo combinado de eventos isquémicos (2,5% en el grupo de desescalado frente a 3,2% en el grupo de control; p no inferioridad=0,0115), ni en la variable secundaria clave de sangrado BARC ≥2 ((5%) en el grupo de desescalado frente al 6% en el grupo de control (p=0,23)). La incidencia acumulada de todos los episodios hemorrágicos (clase BARC 1 a 5) fue del 9% (114 episodios) en el grupo de desescalada guiada frente al 11% (137 episodios) en el grupo control (p=0,14).
Fibrilación auricular
Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos separados en el programa ACTIVE, incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que tenían al menos un factor de riesgo de episodios vasculares. De acuerdo con los criterios de inscripción, los médicos inscribieron a los pacientes en ACTIVE-W si eran candidatos para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como la warfarina). El estudio ACTIVE-A incluyó pacientes que no pudieron recibir terapia AVK porque no pudieron o no quisieron recibir el tratamiento.
El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K era más eficaz que con clopidogrel y AAS.
El estudio ACTIVE-A (N=7.554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS (N=3.772) con placebo + AAS (N=3.782). La dosis recomendada para AAS fue de 75 a 100 mg/día. Los pacientes fueron tratados durante un máximo de 5 años.
Los pacientes aleatorizados en el programa ACTIVO fueron los que presentaban FA documentada, i. e., ya sea FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente en los últimos 6 meses, y tuvo al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o edad de 55 a 74 años y diabetes mellitus que requirió tratamiento farmacológico, o infarto de miocardio previo documentado o enfermedad arterial coronaria documentada; tratamiento de hipertensión sistémica; ictus previo, ataque isquémico transitorio (AIT) o émbolo sistémico no SNC; disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección ventricular izquierda <45%; o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media de CHADS2 fue de 2,0 (rango 0 -6).
Los principales criterios de exclusión para los pacientes fueron enfermedad de úlcera péptica documentada en los 6 meses previos; hemorragia intracerebral previa; trombocitopenia significativa (recuento de plaquetas < 50 x 109/l); requerimiento de clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO); o intolerancia a cualquiera de los dos compuestos.
El setenta y tres por ciento (73%) de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no pudieron tomar AVK debido a la evaluación del médico, la incapacidad de cumplir con la monitorización del INR (índice normalizado internacional), la predisposición a caídas o traumatismos craneales, o el riesgo específico de hemorragia; para el 26% de los pacientes, la decisión del médico se basó en la falta de voluntad del paciente para tomar AVK.
La población de pacientes incluyó un 41,8% de mujeres. La edad media fue de 71 años, el 41,6% de los pacientes eran ≥75 años. El 23,0% de los pacientes recibieron antiarrítmicos, el 52,1% betabloqueantes, 54.6% de inhibidores de la ECA y 25,4% de estatinas.
El número de pacientes que alcanzaron la variable principal (tiempo hasta la primera aparición de ictus, IM, embolia sistémica no relacionada con el SNC o muerte vascular) fue de 832 (22,1%) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y de 924 (24,4%) en el grupo de placebo + AAS (reducción del riesgo relativo del 11,1%; IC del 95% del 2,4% al 19,1%; p=0,013), principalmente debido a una gran reducción de la incidencia de golpes. Se produjeron ictus en 296 (7,8%) pacientes que recibieron clopidogrel + AAS y en 408 (10,8%) pacientes que recibieron placebo + AAS (reducción del riesgo relativo, 28,4%; IC del 95%, 16,8% a 38).3%; p = 0,00001).
Población pediátrica
En un estudio de aumento de dosis en 86 neonatos o lactantes de hasta 24 meses de edad con riesgo de trombosis (PICOLO), se evaluó clopidogrel a dosis consecutivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg en neonatos y lactantes y de 0,15 mg/kg sólo en neonatos. La dosis de 0,2 mg/kg alcanzó el porcentaje medio de inhibición del 49,3% (agregación plaquetaria inducida por ADP de 5 µM), que fue comparable al de adultos que tomaban 75 mg/día de Plavix.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos (CLARINETE), se aleatorizaron 906 pacientes pediátricos (neonatos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica paliada con una derivación arterial sistémica a pulmonar para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) o placebo (n=439) junto con terapia de base concomitante hasta el momento de la segunda fase quirúrgica. El tiempo medio entre la paliación de la derivación y la primera administración del medicamento del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron de forma concomitante AAS (intervalo de 1 a 23 mg/kg / día). No hubo diferencias significativas entre los grupos en la variable principal compuesta de muerte, trombosis de derivación o intervención relacionada con el corazón antes de los 120 días de edad tras un acontecimiento considerado de naturaleza trombótica (89 para el grupo de clopidogrel y 90 para el grupo de placebo) (ver sección 4.2). La hemorragia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en los grupos de clopidogrel y placebo; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la tasa de hemorragia entre los grupos. En el seguimiento de seguridad a largo plazo de este estudio, 26 pacientes con la derivación todavía en funcionamiento a un año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante este seguimiento a largo plazo.
Los ensayos de CLARINETE y PICOLO se realizaron utilizando una solución constituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución constituida de clopidogrel mostró un grado similar y una tasa de absorción ligeramente superior del metabolito principal circulante (inactivo) en comparación con el comprimido autorizado.