La demostración de que la administración a largo plazo de dosis relativamente bajas de clonidina disminuyó la respuesta de los vasos sanguíneos a los medicamentos vasodilatadores y vasoconstrictores en animales llevó a su investigación en la prevención de la migraña en el hombre. Los resultados de ensayos terapéuticos abiertos y controlados con placebo han demostrado que la clonidina en dosis bajas (75 a 150 tazas diarias) es útil para prevenir las migrañas en aproximadamente el 30-50% de los pacientes. Se ha notificado una reducción del 50% o superior en la frecuencia de cefaleas o en los índices de cefaleas en el 40% de los pacientes en estudios controlados y abiertos. Por lo tanto, se puede esperar que la clonidina, al igual que otros medicamentos utilizados en la terapia de intervalos para la migraña, sea efectiva solo en una proporción de pacientes. Aunque la clonidina no se ha comparado directamente con otros medicamentos utilizados en el tratamiento profiláctico de la migraña, la impresión clínica general es que es menos eficaz que el pizotifeno o la metisergida. Debido a que es relativamente bien tolerado en dosis de 75 a 150 tazas diarias, es digno de un ensayo, particularmente en pacientes que se considera que necesitan terapia profiláctica para la migraña por primera vez, y cuando la migraña se produce en asociación con hipertensión. En las dosis utilizadas en la profilaxis de la migraña, que son casi invariablemente más bajas que las utilizadas en la hipertensión, la clonidina no causa hipotensión y puede usarse en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Los principales efectos secundarios son somnolencia y sequedad de boca que tienden a disminuir a medida que el tratamiento continúa.