Antecedentes
Las benzodiacepinas (BZD) son una familia muy numerosa de medicamentos para el sistema nervioso central (SNC). Este grupo consiste en diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, clonazepam, midazolam y alprazolam. Algunas de las marcas de esta categoría, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® y Versed®, existen desde hace mucho tiempo. Todos los BZD están clasificados como sustancias controladas de la lista IV, capaces de causar dependencia, tolerancia y abuso. Los efectos tóxicos asociados a la exposición crónica son secundarios a la presencia de la droga y sus metabolitos e incluyen depresión mental, ataxia, vértigo, mareos, fatiga, alteración de la coordinación motora, confusión, desorientación y amnesia anterógrada. También se producen efectos paradójicos de excitación psicomotora, delirio y agresividad. Estos efectos crónicos son más comunes en los ancianos, los niños y los pacientes con enfermedad renal o hepática.
El diazepam (Valium®), un derivado de BZD, es un favorito en esta familia; es muy conocido por sus acciones psicolépticas y ansiolíticas. Es un sólido cristalino, muy ligeramente soluble en agua, soluble en alcohol, y libremente soluble en cloroformo. Se utiliza principalmente en el tratamiento de trastornos de ansiedad, convulsiones y estado epiléptico. Las enzimas del citocromo P450 hepático metabolizan el diazepam y se elimina muy poco fármaco inalterado en la orina. La n-desmetilación hepática da lugar a la formación del metabolito activo desmetildiazepam (o nordiazepam). Este metabolito se hidroxila para formar oxazepam, que se conjuga con glucurónido de oxazepam (el metabolito menor es temazepam). Los principales principios activos que se encuentran en la sangre son el diazepam y el desmetildiazepam. La excreción urinaria de diazepam se presenta principalmente en forma de conjugados de sulfato y glucurónido, y representa la mayor parte de la dosis ingerida. El diazepam se excreta en la leche materna en cantidades significativas y en el sudor en cantidades de nanogramos. El valium está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al diazepam, pacientes pediátricos y pacientes con miastenia grave, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave, embarazo y síndrome de apnea del sueño. El diazepam no es clasificable en cuanto a su carcinogenicidad en humanos (Grupo 3). Los efectos adversos más frecuentes son ataxia, euforia (3%, gel rectal), falta de coordinación (3%, gel rectal), somnolencia, erupción cutánea (3%, gel rectal) y diarrea (4%, gel rectal).
El clordiazepóxido (Librium®) se metaboliza ampliamente en el hígado y tiene una semivida muy larga. Además de su uso como ansiolítico, también se usa en síndromes de abstinencia de alcohol. La lesión hepática de la BZD probablemente se deba a un metabolito intermedio que rara vez se produce. Al igual que con otras BZD, el tratamiento con clordiazepóxido no se asocia con elevaciones de las aminotransferasas séricas o de la fosfatasa alcalina, y se ha notificado una lesión hepática clínicamente aparente a causa de esta BZD, pero es muy poco frecuente. La actividad ansiolítica típica de las BZD está mediada por su capacidad para mejorar la inhibición mediada por el ácido gamma-aminobutírico (GABA) de la transmisión sináptica a través de la unión al receptor de GABAA. El uso de clordiazepóxido en los Estados Unidos comenzó en la década de 1960, y gozó de popularidad durante muchos años. Ya no es una BZD prescrita comúnmente, habiendo sido reemplazada por otras BZD con una farmacocinética, vida media y tolerancia más favorables. Los efectos secundarios más comunes del clordiazepóxido están relacionados con la dosis e incluyen somnolencia, letargo, ataxia, disartria y mareos. La tolerancia se desarrolla a la mayoría de estos efectos secundarios y a los efectos ansiolíticos también. Se han notificado algunas muertes a dosis superiores a 700 mg de clordiazepóxido.
Flurazepam (Dalmane®), también disponible en forma de clorhidrato, está disponible en múltiples formas genéricas y anteriormente bajo el nombre comercial de Dalmane®. El uso de flurazepam en los Estados Unidos comenzó en 1970 para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Al igual que el clordiazepóxido, el flurazepam era un medicamento recetado extensamente para dormir, pero ya no tiene la misma popularidad. Es una BZD administrada por vía oral para tratar el insomnio. No se ha notificado que la exposición a flurazepam esté asociada con elevaciones de las aminotransferasas séricas o de la fosfatasa alcalina; se ha notificado una lesión hepática clínicamente aparente a causa del flurazepam, pero es muy rara. Flurazepam se metaboliza ampliamente en el hígado a su metabolito activo, que luego se excreta en la orina. La actividad sedante y soporífica de este compuesto sigue las reglas de BZD como se describió anteriormente. El flurazepam está contraindicado durante el embarazo (categoría X de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)). No se ha establecido la seguridad y eficacia del flurazepam en niños menores de 15 años. Los efectos residuales de una sola dosis son más prominentes después del diazepam, el lorazepam y el nitrazepam que después del flurazepam y el triazolam. Durante la administración repetida, los efectos del flurazepam pueden persistir durante más de 10 h.
El clonazepam (Klonopin®) fue aprobado como agente antiepiléptico en los Estados Unidos en 1997; se surten más de 20 millones de recetas al año. El clonazepam está indicado actualmente para el tratamiento de las crisis de ausencia y las crisis mioclónicas en niños, así como para los trastornos convulsivos generalizados tanto en adultos como en niños. El clonazepam es eficaz en el estado epiléptico, pero el diazepam y el lorazepam son preferibles debido a sus vidas medias más largas. El clonazepam también se usa para el síndrome de piernas inquietas, disartria, trastornos de tic, trastorno de pánico y manía aguda. Los efectos secundarios del clonazepam están relacionados con la dosis e incluyen somnolencia, letargo, ataxia, disartria y mareos. Se desarrolla tolerancia a estos efectos secundarios, pero también se puede desarrollar tolerancia a los efectos antisépticos. El clonazepam, al igual que otros BZD, rara vez se asocia con elevaciones de la alanina transaminasa (ALT) sérica, y la lesión hepática clínicamente aparente a causa del clonazepam es una formación extremadamente rara. La sobredosis de clonazepam puede producir muchos efectos adversos, como somnolencia (∼37% de los pacientes), confusión, ataxia, reflejos disminuidos o coma. El embarazo de la FDA análisis de factores de riesgo ha clasificado Klonopin como categoría D. Klonopin metabolitos son excretados por los riñones; para evitar su acumulación excesiva, se debe tener precaución en la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia renal.
El midazolam (Versed®) actúa a nivel de las regiones límbicas, talámicas e hipotalámicas del SNC a través de la potenciación del GABA (neurotransmisor inhibitorio), principalmente disminuyendo la actividad de las células neuronales en todas las regiones del SNC. La ansiedad disminuye al inhibir la excitación cortical y límbica. El midazolam promueve la relajación a través de la inhibición de la vía refleja motora espinal, y también deprime la función muscular y nerviosa motora directamente. También actúa como anticonvulsivo y aumenta las inhibiciones presinápticas de las neuronas, limitando la propagación de la actividad eléctrica. El midazolam tiene el doble de afinidad por los receptores de benzodiazepinas que el diazepam y tiene efectos amnésicos más potentes. Es de acción corta y aproximadamente de tres a cuatro veces más potente que el diazepam. Puede causar toxicidad fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, pero los beneficios potenciales del uso del medicamento pueden ser aceptables en ciertas condiciones a pesar de los posibles riesgos para el feto. El midazolam atraviesa la placenta y se distribuye en el líquido amniótico en animales y seres humanos (categoría D de embarazo de la FDA). Se ha detectado midazolam en suero venoso materno, suero venoso umbilical, suero arterial umbilical y líquido amniótico en humanos. Sin embargo, no se sabe si el midazolam se distribuye en la leche. Se metaboliza principalmente en el hígado y el intestino por el citocromo P450 IIIA4 humano (CYP3A4) a su metabolito activo farmacológico, α-hidroximidazolam, seguido de glucuronidación del metabolito α-hidroxilo que está presente en formas no conjugadas y conjugadas en el plasma humano. El glucurónido de α-hidroximidazolam se excreta en la orina. No se puede extraer de la orina una cantidad significativa del fármaco original o de sus metabolitos antes de la desconjugación de la beta-glucuronidasa y la sulfatasa, lo que indica que los metabolitos urinarios se excretan principalmente como conjugados. El midazolam también se metaboliza en otros dos metabolitos menores: el metabolito 4-hidroxi (aproximadamente el 3% de la dosis) y el metabolito 1,4-dihidroxi (aproximadamente el 1% de la dosis) se excretan en pequeñas cantidades en la orina como conjugados. La disminución de la frecuencia respiratoria (23%) y la apnea (15%) son los dos principales efectos adversos.
El Alprazolam (Xanax®) es una benzodiacepina disponible por vía oral que se usa predominantemente para el tratamiento de trastornos de ansiedad y pánico. El alprazolam entró en uso en los Estados Unidos en 1981, y se surten más de 40 millones de recetas cada año. Hay formularios de liberación prolongada disponibles para este medicamento. Los efectos secundarios más comunes del alprazolam están relacionados con la dosis e incluyen somnolencia, letargo, ataxia, disartria y mareos. La tolerancia se desarrolla a estos efectos secundarios, pero también se puede desarrollar tolerancia a los efectos ansiolíticos. El alprazolam, al igual que otros BZD, rara vez se asocia con elevaciones de ALT sérica, y la lesión hepática clínicamente aparente del alprazolam es extremadamente rara. La lesión hepática suele ser de gravedad leve a moderada y autolimitada. El alprazolam se metaboliza en el hígado de ratas y humanos por P4503A1 y P4503A4, respectivamente, a 4-hidroxi alprazolam (4-OHALP, farmacológicamente menos activo) y alfa-hidroxi alprazolam (alfa-OHALP, farmacológicamente más activo), y se ha encontrado que las cantidades relativas de alfa-OHALP formadas en el cerebro son más altas que en el hígado.
La sobredosis de BZD en adultos implica con frecuencia la coingestión de otros depresores del SNC, que actúan sinérgicamente para aumentar la toxicidad. Los ancianos y los niños muy pequeños son más susceptibles a la acción depresora del SNC. La administración intravenosa de incluso dosis terapéuticas de BZDs puede producir apnea e hipotensión. La dependencia puede desarrollarse con el uso regular de BZDs, incluso en dosis terapéuticas durante períodos cortos, mientras que la dependencia física y psicológica cuando se administra en dosis altas durante períodos prolongados de tiempo. Si la BZD se interrumpe abruptamente después del uso regular, pueden desarrollarse síntomas de abstinencia.
Las manifestaciones clínicas del síndrome de abstinencia son similares a las asociadas con la abstinencia de otros sedantes hipnóticos y depresores del SNC. La larga semivida y la presencia de metabolitos activos retrasan la aparición de los síntomas. Los síntomas incluyen ansiedad, insomnio, irritabilidad, confusión, anorexia, náuseas y vómitos, temblores, hipotensión, hipertermia y espasmos musculares. Los síntomas de abstinencia graves incluyen convulsiones y muerte. El tratamiento para prevenir la abstinencia y minimizar cualquier síntoma es reducir lentamente la dosis de diazepam durante 2-4 semanas.