Clarinex-D 12 horas

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Desloratadina es un antagonista tricíclico de la histamina de acción prolongada con actividad antagonista selectiva de la histamina del receptor H1. Los datos indican que,a una concentración de 2 a 3 ng/ml (7 nanomolares), desloratadina muestra una interacción significativa con el receptor H1 de histamina humana.Desloratadina inhibió la liberación de histamina de los mastocitos humanos in vitro.Los resultados de un estudio de distribución tisular radiomarcado en ratas y de un estudio de fijación de receptores H1 radiolíticos en cobayas mostraron que la desloratadina no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

El sulfato de pseudoefedrina es una amina simpaticomimética activa por vía oral y ejerce una acción descongestionante en la mucosa nasal.El sulfato de pseudoefedrina es reconocido como un agente eficaz para el alivio de la congestión nasal debido a la rinitis alérgica. La pseudoefedrina produce efectos periféricos similares a los de la efedrina y efectos centrales similares, pero menos intensos, a las anfetaminas. Tiene el potencial de efectos secundarios excitatorios.

Farmacodinámica

Ronchas y brotes

Histamina humana Los estudios de ronchas cutáneas después de dosis únicas y repetidas de 5 mg de desloratadina han demostrado que el medicamento exhibe un efecto antihistamínico en 1 hora; esta actividad puede persistir hasta 24 horas. No hubo evidencia de taquifilaxis cutáneo inducido por histamina en el grupo de desloratadina 5 mg durante el periodo de tratamiento de 28 días. Se desconoce la relevancia clínica de las pruebas de histamina en la piel de la piel blanca.

Efectos sobre el intervalo QTc

En los ensayos clínicos de Comprimidos de liberación extendida de CLARINEX-D de 12 HORAS, se registraron ECG basales y finales de 1 a 3 horas después de la última dosis. La mayoría de los ECG fueron normales tanto en el valor basal como en el punto final. No se observaron cambios clínicamente significativos después del tratamiento con Tabletas de Liberación Prolongada de CLARINEX-D de 12 HORAS para ningún parámetro del ECG,incluido el intervalo QTc. Se observó un aumento de la frecuencia ventricular de 7,1 y 6,4 lpm en los grupos de Tabletas de Liberación prolongada de 12 HORAS de CLARINEX-D y pseudoefedrina, respectivamente, en comparación con un aumento de 3,2 lpm en los sujetos que recibieron desloratadina sola. Dosis únicas diarias de CLARINEX 45 mg se administraron a voluntarios normales de ambos sexos durante 10 días. Todos los ECG obtenidos en este estudio fueron leídos manualmente por un cardiólogo de manera ablinded. En los sujetos tratados con CLARINEX, hubo un aumento medio de la frecuencia cardíaca máxima de 9,2 lpm en relación con el placebo. El intervalo QT se corrigió para la frecuencia cardíaca (QTc) mediante los métodos de Bazett y Fridericia.Utilizando el QTc (Bazett), hubo un aumento medio de 8,1 mseg en los sujetos tratados con CLARINEX en relación con el placebo. Usando QTc (Fridericia) hubo un aumento medio de 0,4 mseg en los sujetos tratados con CLARINEX en comparación con placebo. No se notificaron acontecimientos adversos clínicamente relevantes.

Farmacocinética

Absorción

En un estudio farmacocinético de dosis única, las concentraciones plasmáticas máximas medias en el tiempo de desloratadina (Tmax) se produjeron aproximadamente entre 4 y 5 horas después de la dosis y se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) y áreas por debajo de la curva de concentración-tiempo (AUC) de aproximadamente 1,09 ng/ml y 31,6 ng•h/ml, respectivamente. En otro estudio farmacocinético, los alimentos y el zumo de pomelo no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad (Cmax y AUC)de desloratadina.

Para la pseudoefedrina, el Tmax medio se produjo entre 6 y 7 horas después de la dosis y se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) y área bajo la curva de concentración temporal (AUC) de aproximadamente 263 ng/ml y 4588 ng•h/ml, respectivamente. Los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre la biodisponibilidad (Cmax y AUC) de la pseudoefedrina.

Tras la administración oral de CLARINEX-D 12 Comprimidos de liberación anexados dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos,se alcanzaron las condiciones de estado estacionario el día 10 para desloratadina,3-hidroxidesloratadina y pseudoefedrina. Para desloratadina, se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias en estado estacionario (Cmax) y área bajo la curva tiempo de concentración AUC 0-12 horas de aproximadamente 1,7 ng/ml y 16 ng•h/ml, respectivamente.

Para pseudoefedrina, se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias en estado estacionario (Cmax) y AUC 0-12 horas de 459 ng/ml y 4658 ng•h/ml.

Distribución

Desloratadina y 3-hidroxidesloratadina se unen aproximadamente del 82% al 87% y del 85% al 89% a proteínas plasmáticas, respectivamente.La unión a proteínas de desloratadina y 3-hidroxidesloratadina no se alteró en casos con insuficiencia renal.

Metabolismo

Desloratadina (un metabolito principal de loratadina) se metaboliza intensamente a 3-hidroxidesloratadina, un metabolito activo, que posteriormente se glucuronida. No se han identificado las enzimas responsables de la formación de la 3-hidroxidesloratadina. Los datos de ensayos clínicos con desloratadina indican que un subgrupo de la población general tiene una capacidad decreciente para formar 3-hidroxidesloratadina y son metabolizadores lentos de desloratadina.En estudios farmacocinéticos (n=3.748), aproximadamente el 6% de los sujetos eran metabolizadores de la desloratadina (definidos como un sujeto con una relación de AUC de 3-hidroxidesloratadina a desloratadina inferior a 0,1, o un sujeto con una semivida de adesloratadina superior a 50 horas). Estos estudios farmacocinéticos incluyeron sujetos de edades comprendidas entre los 2 y los 70 años, incluidos 977 sujetos de edades comprendidas entre los 2 y los 5 años, 1575 sujetos de edades comprendidas entre los 6 y los 11 años y 1196 sujetos de edades comprendidas entre los 12 y los 70 años. No hubo diferencias en la prevalencia de metabolizadores lentos entre los grupos de edad. La frecuencia de metabolizadores lentos fue mayor en negros(17%, n=988) en comparación con caucásicos (2%, n=1.462) e hispanos (2%, n=1.063).La mediana de la exposición (AUC) a desloratadina en los metabolizadores lentos fue aproximadamente 6 veces mayor que en los sujetos que no son metabolizadores lentos. Los sujetos que son metabolizadores lentos de desloratadina no se pueden identificar de forma prospectiva y se expondrán a niveles más altos de desloratadina tras la administración de la dosis recomendada de desloratadina. En estudios multidoseclínicos de seguridad, en los que se identificó prospectivamente el estado del metabolizador,se incluyeron un total de 94 metabolizadores lentos y 123 metabolizadores normales, que se trataron con jarabe CLARINEX durante 15 a 35 días. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la seguridad entre los metabolizadores lentos y los metabolizadores normales. Aunque no se ha observado en estos estudios, no se puede descartar un aumento del riesgo de reacciones adversas relacionadas con la exposición en pacientes que son metabolizadores lentos.

La pseudoefedrina sola se metaboliza de forma incompleta (menos del 1%) en el hígado por N-desmetilación a un metabolito inactivo. La droga y su metabolito se excretan en la orina. Alrededor del 55% al 96% de una dosis administrada de clorhidrato de pseudoefedrina se excreta inalterada en teurina.

Eliminación

Tras la administración de dosis única de CLARINEX-D Comprimidos de Liberación Prolongada de 12 HORAS, la semivida de eliminación plasmática media de desloratadina fue de aproximadamente 27 horas. En otro estudio, tras la administración de dosis orales únicas de desloratadina 5 mg, los valores de Cmax y AUC aumentaron de forma proporcional a la dosis tras la administración de dosis orales únicas de entre 5 y 20 mg. El grado de acumulación después de 14 días de administración fue consistente con la media vida y la frecuencia de administración. Un estudio de balance de masas en seres humanos documentó una recuperación de aproximadamente el 87% de la dosis de 14C-desloratadina, que se distribuye por igual en orina y heces como productos metabólicos. El análisis de 3-hidroxidesloratadina plasmática mostró valores de Tmáx y semivida similares en comparación con desloratadina.

La semivida de eliminación media de la pseudoefedrina depende del pH urinario. La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 a 6 o de 9 a 16 horas cuando el pH urinario es de 5 u 8, respectivamente.

Sujetos geriátricos

Tras la administración de dosis múltiples de CLARINEXTablets, los valores medios de Cmax y AUC de desloratadina fueron un 20% superiores a los de los sujetos más jóvenes ( < 65 años de edad). El aclaramiento corporal total oral(CL/F) cuando se normalizó para el peso corporal fue similar entre los 2 grupos de edad.La semivida de eliminación plasmática media de desloratadina fue de 33.7 horas en sujetos ≥ 65 años de edad. La farmacocinética de la 3-hidroxidesloratadina no se modificó en sujetos de edad avanzada frente a jóvenes. Es poco probable que estas diferencias relacionadas con la edad sean clínicamente relevantes y no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes mayores.

Sujetos pediátricos

CLARINEX-D Comprimidos de liberación prolongada de 12 HORAS no es una forma de dosificación adecuada para su uso en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad.

Insuficiencia renal

Tras una dosis única de desloratadina 7,5 mg,la farmacocinética se caracterizó en sujetos con insuficiencia renal leve (n=7; aclaramiento de creatinina51 – 69 ml/min/1,73 m2), moderado (n=6; aclaramiento de creatinina 34-43 ml/min/1,73 m2)y grave (n=6; aclaramiento de creatinina 5-29 ml/min/1,73 m2) sujetos con insuficiencia renal o dependientes de la hemodiálisis (n=6). En sujetos con insuficiencia renal leve y moderada, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente 1,2 y 1,9 veces, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal grave o que dependían de la hemodiálisis, los valores de Cmax y AUC aumentaron aproximadamente 1,7 y 2,5 veces, respectivamente. Se observaron cambios mínimos en las concentraciones de 3-

hidroxidesloratadina.Desloratadina y 3-hidroxidesloratadina se eliminaron mal por hemodiálisis.La unión a proteínas plasmáticas de desloratadina y 3-hidroxidesloratadina no se alteró por insuficiencia renal.

La pseudoefedrina se excreta principalmente inalterada en teurina como fármaco inalterado, y el resto se metaboliza aparentemente en el receptor. Por lo tanto, la pseudoefedrina puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única de desloratadina,la farmacocinética se caracterizó en sujetos con insuficiencia hepática leve (n=4), moderada (n=4)y grave (n=4), definida por la clasificación Child-Pugh de insuficiencia hepática y en 8 sujetos con función hepática normal. Los sujetos con insuficiencia hepática, independientemente de su gravedad, tuvieron un aumento de aproximadamente 2,4 veces en el AUC en comparación con los sujetos normales. El aclaramiento oral aparente de desloratadina en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave fue del 37%, 36% y 28% en sujetos normales, respectivamente. Se observó un aumento de la semivida de eliminación media de desloratadina en sujetos con afectación hepática. Para la 3 – hidroxidesloratadina, los valores medios de Cmax y AUC de los sujetos con insuficiencia hepática combinados no fueron estadísticamente significativamente diferentes de los de los sujetos con función hepática normal.

Sexo

Las mujeres tratadas durante 14 días con Tabletas CLARINEX Tuvieron valores de Cmax y AUC de desloratadina un 10% y un 3% más altos, respectivamente, en comparación con los hombres. Los valores de Cmax y AUC de 3-hidroxidesloratadina también aumentaron en un 45% y un 48%, respectivamente, en mujeres en comparación con hombres.Sin embargo, estas diferencias aparentes no se consideran clínicamente relevantes.

Raza

Después de 14 días de tratamiento con comprimidos de CLARINEX, los valores máximos y AUC de desloratadina fueron un 18% y un 32% superiores, respectivamente, en negro en comparación con los caucásicos. Para la 3-hidroxidesloratadina hubo una reducción del 10% en los valores de Cmax y AUC en negros en comparación con los caucásicos. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Interacción medicamentosa

En 2 estudios de farmacología clínica cruzada controlados en sujetos varones sanos (n=12 en cada estudio) y mujeres (n=12 en cada estudio), desloratadina 7,5 mg (1,5 veces la dosis diaria) una vez al día se administró conjuntamente con eritromicina 500 mg cada 8 horas o ketoconazol 200 mg cada 12 horas durante 10 días. En 3 estudios de farmacología clínica de grupos paralelos controlados separados, desloratadina a la dosis clínica de 5 mg se administró conjuntamente con azitromicina 500 mg seguido de 250 mg una vez al día durante 4 días (n=18) o con fluoxetina 20 mg una vez al día durante 7 días después de un periodo de pretratamiento de 23 días con fluoxetina (n=18) o con cimetidina 600 mg cada 12 horas durante 14 días(n=18) en condiciones de estado estacionario a sujetos sanos de ambos sexos.Aunque se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas (Cmax y AUC 0-24 horas) de desloratadina y 3-hidroxidesloratadina (ver Tabla 2), no hubo cambios clínicamente relevantes en el perfil de seguridad de desloratadina, evaluados por parámetros electrocardiográficos (incluido el intervalo QTinterval corregido), pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y reacciones adversas.

Cuadro 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere aproximadamente 210 veces el AUC en humanos a la oraldosa diaria recomendada) o en conejos a dosis de hasta 60 mg/kg/día (las exposiciones estimadas de desloratadina fueron aproximadamente 230 veces el AUC en humanos a la dosis diaria recomendada por vía oral). En otro estudio, se observó un aumento de las pérdidas previas a la implantación y una disminución del número de implantes y de fetos en ratas hembra a 24 mg/kg (la exposición estimada a desloratadina y al metabolito de desloratadina fue aproximadamente 120 veces superior al AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada).A dosis de 9 mg/kg/día o superiores, se notificó reducción del peso corporal y reflejo de enderezamiento lento en crías (las exposiciones estimadas de desloratadina y metabolito de desloratadina fueron aproximadamente 50 veces o mayores que el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada). Desloratadina no tuvo efecto sobre el desarrollo de las crías a una dosis oral de 3 mg/kg/día (la exposición estimada a desloratadina y desloratadinemetabolito fue aproximadamente 7 veces el AUC en humanos a la dosis oral diaria recomendada).

Ensayos Clínicos

Rinitis Alérgica Estacional

La eficacia clínica y la seguridad de CLARINEX-D 12 Comprimidos de liberación prolongada se evaluaron en dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados y de grupos paralelos de 2 semanas de duración en los que participaron 1248 sujetos de 12 a 78 años de edad con rinitis alérgica estacional, 414 de los cuales recibieron CLARINEX-D 12 Comprimidos de Liberación prolongada. En los 2 ensayos, los sujetos fueron aleatorizados para recibir Tabletas de Liberación Prolongada de 12 HORAS de Clarinex-D dos veces al día, Tabletas de CLARINEX

5 mg una vez al día, o seudoefedrinetablet de liberación sostenida 120 mg dos veces al día durante 2 semanas. La mayoría de los pacientes tenían entre 18 y < 65 años, con una edad media de 35,8 años y eran predominantemente mujeres (64%). El grupo étnico de los pacientes fue del 82% caucásico, el 9% negro, el 6% hispano y el 3% asiático/otreetnicidad. La variable principal de eficacia fue el marcador reflectante de 4 síntomas nasales dos veces al día (rinorrea, congestión/congestión nasal,picor nasal y estornudos) y cuatro síntomas no nasales (picor/ardor en los ojos,ojos llorosos/llorosos, enrojecimiento de los ojos y picor de oídos/paladar) en una escala de 4 puntos (0=ninguno, 1=leve, 2=moderado y 3=grave). En ambos ensayos, la eficacia antihistamínica de las Tabletas de Liberación Prolongada de CLARINEX-D de 12 HORAS, medida por la puntuación total de síntomas, excluyendo la congestión nasal, fue significativamente mayor que la pseudoefedrina sola durante el período de tratamiento de 2 semanas; y la eficacia descongestiva de las Tabletas de Liberación Prolongada de CLARINEX-D de 12 HORAS, medida por congestión/congestión nasal, fue significativamente mayor que la de Clarinex (desloratadina sola) durante el período de tratamiento de 2 semanas. Los resultados de las variables de eficacia primaria de 1 de 2 ensayos se muestran en la Tabla 3.

Cuadro 3: Cambios en los Síntomas en un Juicio clínico de 2 Semanas en Sujetos con Rinitis Alérgica Estacional

Grupo de tratamiento (n)	Valor basal medio* (SEM)	Cambio (%de cambio) desde el valor basal‡, (SEM)	CLARINEX-D Comparación de 12 HORAS con componentes‡ (Valor P)
Puntuación Total De Síntomas (Excluyendo Congestión Nasal)
CLARINEX-D Comprimidos de Liberación Prolongada de 12 HORAS BID (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM=Error estándar de la Media * Para calificar al inicio, la suma de las puntuaciones reflectantes del diario dos veces al día durante los 3 días previos al inicio y la mañana de la visita al inicio fueron totales ≥ 42 para la puntuación total de síntomas nasales (suma de 4 síntomas nasales de rinorrea, congestión/congestión nasal, picor nasal y estornudos) y un total de ≥ 35 para la puntuación total de síntomas no nasales (suma de 4 síntomas no nasales de picor/ardor en los ojos, lagrimeo/lagrimeo en los ojos, enrojecimiento de los ojos y picor en los ojos). orejas/paladar), y una puntuación de ≥ 14 para cada uno de los síntomas individuales de congestión / congestión nasal y rinorrea. Cada síntoma se clasificó en una escala de gravedad de 4 puntos(0=ninguno, 1=leve, 2=moderado, 3=grave). † Reducción media de la puntuación media durante el periodo de tratamiento de 2 semanas. ‡ La comparación de intereses se muestra en negrita.

No hubo diferencias significativas en la eficacia de Clarinex-D Comprimidos de Liberación Prolongada de 12 HORAS entre subgrupos de sujetos definidos por sexo, edad o raza.