A finales de 1930, McCardell comenzó a trabajar como asistente de diseño para Robert Turk. Poco después, Turk se mudó a una compañía más grande, Townley Frocks, y trajo a McCardell con él. En 1932, Turk se ahogó y se le pidió a Claire que terminara su línea de caída.
El diseñador jefe de 27 años pronto viajó a París en busca de inspiración, al igual que la mayoría de los diseñadores estadounidenses. No interesado en copiar la alta costura europea, McCardell buscó inspiración en el arte y la moda callejera. Durante la década de 1930, comenzó a mostrar innovaciones como fajas, corbatas de cuerda de espagueti y el uso de detalles de ropa masculina que se convertirían en parte de su firma de diseño. En 1938, modernizó el dirndl. También fue pionera en el emparejamiento de separaciones.
En 1938, Claire McCardell presentó el Vestido Monástico, un vestido de tienda de campaña de corte diagonal. No tenía cintura cosida y colgaba libremente, pero con un cinturón versátil se podía adaptar para abrazar las curvas de una mujer con gracia. Best & Co. vendió exclusivamente el vestido por $29.95 y se agotó en un día. El «Vestido Monástico» fue ampliamente copiado y el costo de tratar de detener las imitaciones llevó a Townley Frocks a la quiebra.
Después del cierre de Townley Frocks, Hattie Carnegie contrató a McCardell para trabajar para su famosa firma de costura, pero sus diseños no tuvieron éxito con los clientes de Carnegie, que estaban en busca de mercancía más elaborada. Mientras trabajaba para Hattie Carnegie, McCardell conoció a Diana Vreeland (entonces en Harper’s Bazaar). Se convertiría en la amiga y campeona de toda la vida de McCardell. En 1940, justo antes de dejar Carnegie, McCardell asistió a su último desfile de moda parisino, prefiriendo a partir de entonces evitar cualquier influencia francesa en su ropa.
Townley Frocks reabrió sus puertas en 1940 bajo nueva dirección y McCardell volvió a la marca. Las etiquetas de la compañía leían «Claire McCardell Clothes by Townley», convirtiéndola en una de las primeras diseñadoras estadounidenses en tener reconocimiento de nombre.
La Segunda Guerra Mundial alejó a los diseñadores estadounidenses de la inspiración europea y limitó la disponibilidad de algunos materiales. McCardell floreció bajo estas restricciones. Aunque muchos diseñadores los consideraban demasiado básicos, McCardell ya trabajaba con telas como el denim, el calicó y el jersey de lana que estaban fácilmente disponibles durante la guerra. Popularizó el piso de ballet cuando, en respuesta a la escasez de cuero, McCardell encargó a Capezio que produjera una gama de pisos de ballet para que coincidieran con sus diseños. Cuando el gobierno anunció un excedente de materiales de algodón con globos meteorológicos en 1944, McCardell rápidamente los compró, usándolos para diseñar ropa que las patrióticas mujeres estadounidenses usaban con orgullo.
En 1941, McCardell produjo una línea de prendas separadas que formaban nueve conjuntos a partir de cinco piezas. Las piezas incluían una falda de tafetán, un top de jersey y una chaqueta de jersey. Ese mismo año, mostró su primer «Vestido de cena de cocina». Hecho de algodón, el «Vestido de cocina para cenar» tenía una falda completa con un delantal adjunto.
En 1942, McCardell creó su famoso «Vestido Popover». Fue una respuesta a un desafío de Harper’s Bazaar para crear algo a la moda que uno pudiera usar para limpiar la casa y luego, para un cóctel. El sencillo vestido gris venía con un agarrador a juego que cabía en el bolsillo del vestido. El «Vestido Popover» se vendió por 6 6.95 y más de 75,000 se vendieron solo en la primera temporada. Estos vestidos se convirtieron en un elemento básico de las colecciones de McCardell y, con el tiempo, hizo versiones en diferentes longitudes y telas. El» Vestido Popover » recibió una mención de la American Fashion Critics Association y en 1943, McCardell ganó un Premio Coty.
A partir de 1945, McCardell fue presentado como diseñador de «Look americano» por los grandes almacenes Lord & Taylor’s. En 1946, McCardell ganó el Premio a la Mejor Diseñadora de Ropa Deportiva y en 1948 ganó el Premio Neiman-Marcus.