CIRT

Pregunta clínica

En pacientes con cardiopatía aterosclerótica establecida (infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria multivaso más diabetes tipo 2 o síndrome metabólico), ¿reduce el metotrexato a dosis bajas los eventos cardíacos en comparación con el placebo?

En resumen

En pacientes con cardiopatía aterosclerótica establecida (infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria multivaso más diabetes tipo 2 o síndrome metabólico), el metotrexato a dosis bajas no logró reducir la variable principal de IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable que condujo a revascularización o muerte cardiovascular después de 2,3 años.

Puntos principales

Se ha demostrado que la inflamación es un factor causal en la progresión de la enfermedad cardíaca aterosclerótica. En el ensayo CANTOS, la inhibición selectiva de la interleucina-1B, un potente activador de la inmunidad innata, con el anticuerpo monoclonal canakinumab condujo a una reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de IM y proteína c reactiva elevada residual sin ejercer efectos significativos sobre los niveles de lípidos o la presión arterial. Sin embargo, el uso generalizado de canakinumab sigue limitado por el alto costo y la falta de experiencia con el uso clínico. En contraste, el metotrexato es un inmunosupresor de bajo costo y ampliamente utilizado con un largo historial de uso seguro entre pacientes con enfermedad reumática, que representa un posible método alternativo para lograr la modulación de la inflamación para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardíaca aterosclerótica establecida.

El ensayo de Reducción de la Inflamación Cardiovascular (CIRT) de 2018 aleatorizó a 4786 pacientes con dosis bajas de metotrexato (15-20 Mg una vez a la semana) o placebo. En la mediana 2.a los 3 años (después de la terminación temprana del estudio por falta de eficacia), no hubo diferencia en la variable principal de IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable que condujo a revascularización o muerte cardiovascular (4,13 por 100 años-persona con metotrexato frente a 4,31 por 100 años-persona con placebo). A los 8 meses, no se observó una reducción notable de los marcadores inflamatorios con respecto al valor basal, como la proteína c reactiva, la interleucina-1B o la interleucina 6 con tratamiento con metotrexato. Hubo un aumento moderado en la incidencia de citopenias, pruebas de función hepática elevadas y cánceres de piel de células no basales en pacientes aleatorizados a metotrexato.

En resumen, el ensayo CIRT no sugiere ningún beneficio para el uso de dosis bajas de metotrexato en pacientes con cardiopatía aterosclerótica establecida, y más bien un aumento modesto pero significativo de los efectos adversos, incluidos los cánceres de piel no basocelulares. Cabe destacar que, a diferencia de CANTOS, la inscripción en el CIRT no requirió un nivel de proteína c reactiva elevado residualmente, y el nivel medio en el momento de la inscripción fue relativamente bajo en 1.6 mg / L; por lo tanto, la falta de beneficio puede haberse relacionado con la inscripción de pacientes con actividad inflamatoria limitada a la diana. Dada la falta de una reducción significativa de los marcadores indirectos de actividad inflamatoria con metotrexato, también existe la posibilidad de que una dosis más efectiva haya tenido beneficios, aunque esto requeriría un estudio más específico. Alternativamente, es posible que los objetivos posteriores del metotrexato simplemente no sean críticos para el componente inflamatorio de la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

Pautas

A noviembre de 2018, no se han publicado pautas que reflejen los resultados de este ensayo.

Diseño

• Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
• N=4786
  • metotrexato en dosis bajas (N = 2391)
  • Placebo (N=2395)
• Entorno: 417 centros en América del Norte
• Inscripción: 4 de abril de 2013-13 de marzo de 2018
• Mediana de seguimiento: 2,3 años
• Análisis: Intención de tratar
• Resultado primario: IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable que condujo a revascularización, muerte cardiovascular

Población

Criterios de inclusión

• Edad ≥ 18 años
• Infarto de miocardio en el pasado y/o enfermedad coronaria multivaso por angiografía
• Diabetes tipo 2 y/o síndrome metabólico
• Completó todos los procedimientos de revascularización planificados
• Médicamente estable durante 60 días a partir del índice de IM, procedimiento quirúrgico u otra enfermedad significativa

Criterios de exclusión

• Crónico enfermedad hepática
• Enfermedad inflamatoria crónica como lupus o artritis reumatoide, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn
• Enfermedad infecciosa crónica
• Enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar
• Enfermedad mieloproliferativa en los últimos 5 años
• VIH positivo
• Requerimiento o intolerancia al metotrexato
• Antecedentes de neoplasias malignas no basales o tratamiento de enfermedades linfoproliferativas en 5 años
• Requisito para el uso de fármacos que alteren el metabolismo del folato
• Antecedentes de abuso de alcohol o falta de voluntad para limitar el consumo a menos de 4 bebidas por semana
• Mujeres en edad fértil (incluso si usan anticonceptivos orales) o intención de amamantar
• Hombres que planean tener hijos durante el período de estudio o no están dispuestos a usar anticonceptivos
• Esperanza de vida < 3 años o es poco probable que cumplan con el juicio del investigador
• Uso crónico de terapia con esteroides oral o IV u otra respuesta inmunosupresora o biológica modificadores
• Antecedentes de hepatitis B o C
• Derrame pericárdico crónico, derrame pleural o ascitis
• Insuficiencia cardiaca clase IV de la NYHA

Características basales

Del grupo placebo.

• datos Demográficos: Edad 66.0 años, femenino 18.2%, no blancos 20.9%
• Comorbilidades: fumador de 11.3%, IMC 31.3, HTA 90.6%, hx MI 60.9%, enfermedad coronaria multivaso 39.1%, DM 34.4%, síndrome metabólico en el 32,6%, CHF 13.9%, hx PCI 59.3%, hx CABG 43.1%, antecedentes familiares de la CAD 25.3%
• Medicamentos: Ieca/ara ii 72.0%, estatinas 85.7%, beta bloqueador de 79.5%, antiagregantes plaquetarios, el 85,8%
• Biomarcadores: colesterol Total 140.9, LDL, 68.0, HDL 41.0, pcr 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

Intervenciones

• Pacientes aleatorizados 1:1 a dosis bajas de metotrexato o placebo equivalente
• Los pacientes elegibles se sometieron a una fase preliminar abierta de 5-8 semanas durante la cual recibieron 1 mg de ácido fólico oral al día, junto con metotrexato oral una vez a la semana en dosis que aumentaban secuencialmente de 5 MG a 10 Mg a 15 Mg.
  • Se excluyeron los pacientes que experimentaron efectos adversos o anomalías de laboratorio durante la fase inicial
  • Los pacientes que toleraron dosis de 15 MG sin efectos adversos o anomalías de laboratorio durante dos semanas consecutivas procedieron a la aleatorización
• Estratificado aleatoriamente por sitio, tipo de evento índice, tiempo transcurrido desde el evento índice y estado con respecto a los factores de riesgo
• Todos los pacientes tomaron ácido fólico 1 MG al día
• A los 4 meses, la dosis del fármaco del estudio se aumentó a 20 MG semanales (o placebo compatible)
• Un algoritmo computarizado (basado en los niveles de los valores de laboratorio medidos centralmente y los síntomas notificados, evaluados cada 2 meses) se utilizó para ajustar la dosis del fármaco en estudio de forma estandarizada

Resultados

Las comparaciones son dosis bajas de metotrexato frente a placebo

Resultados primarios

IM no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable que requiere revascularización 201 (4,13%) vs.207 (4,31%); HR 0,96 (IC del 95%: 0,79-1,16); p = 0,67

Resultados secundarios

Muerte por cualquier causa 96 (1,80%) vs. 83 (1,55%); HR 1,16 (IC del 95%: 0,87-1.56) Resultado primario o cualquier revascularización coronaria 278 (5,86%) vs.288 (6,15%); HR 0,95 (IC del 95%: 0,81-1,12) Hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (IC del 95%: 0,60-1,31) IM no mortal 113 (2,29%) vs. 114 (2,32%); HR 0,99 (IC del 95% 0,76-1,29)

Resultados de seguridad

Acontecimientos adversos graves 569 (13,5/100 persona-año) vs. 549 (13,0/100 persona-año); p = 0,52 Cualquier cáncer 52 (1,03/100 persona-año) vs. 30 (0,60/100 persona-año); p = 0,02 ALT elevada 49 (0,97/100 personas-año) vs. 17 (0,34/100 personas-año); p < 0,001 Leucopenia 241 (5,14/100 personas-año) vs. 172 (3.63/100 personas-año); p < 0.001

Análisis de subgrupos

• No hubo interacciones significativas de acuerdo con el tipo de evento índice, el tiempo transcurrido desde el evento índice, el estado con respecto a la diabetes o el síndrome metabólico en el momento de la inscripción, el tiempo pasado en el ensayo o los niveles basales de proteína c reactiva de alta sensibilidad

Críticas

• generalizabilidad, ya que sólo se incluyó en el estudio a los pacientes que toleran el inicio del metotrexato
• Falta de disminución de los marcadores inflamatorios a los 8 meses con el la dosis administrada de metotrexato no excluye la posibilidad de que una dosis más eficaz pueda provocar la supresión de la actividad inflamatoria y la reducción de los resultados cardiovasculares
• A diferencia de CANTOS, no hubo necesidad de marcadores inflamatorios elevados al entrar en el estudio y, por lo tanto, la mediana de la PRH en el momento del reclutamiento fue baja (1,6 mg/L frente a 4,2 mg/L en CANTOS). Por lo tanto, la falta de actividad inflamatoria residual en muchos pacientes incluidos puede haber contribuido a la falta de efecto observado con metotrexato.

Financiación

• Estudio apoyado por el NHLBI