CHOP es un factor de transcripción multifuncional en la respuesta al estrés de la sala de Emergencias

Resumen

La acumulación de proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico (RE) induce el estrés de la sala de Emergencias. Para restaurar la homeostasis del ER, las células poseen una muy específica de la calidad ER-sistema de control llamado el despliegue de la proteína de respuesta (UPR). En caso de estrés prolongado en la sala de Emergencias o mal funcionamiento de la UPR, se activa la señalización de apoptosis. Esta apoptosis inducida por el estrés de la sala de Emergencias ha estado implicada en la patogénesis de varias enfermedades conformacionales. La proteína homóloga de proteína de unión al potenciador de CCAAT (CHOP) es inducida por el estrés de la sala de Emergencias y media la apoptosis. Estudios recientes del grupo Gotoh han demostrado que la vía CHOP también está implicada en la producción de citoquinas inducidas por estrés en sala de emergencias en macrófagos. Las funciones multifuncionales de CHOP en la respuesta al estrés de la sala de emergencias se discuten a continuación.

El estrés del retículo endoplásmico (RE) se desencadena por muchas condiciones fisiológicas y fisiopatológicas, incluidas la falta de glucosa, la glicosilación errónea de glicoproteínas, la privación de calcio de la luz de sala de emergencias, la síntesis y secreción elevadas de proteínas y un fallo en el plegado, el transporte o la degradación de proteínas (1). En respuesta a tales condiciones, las células reaccionan a la disfunción de la sala de emergencias a través de una vía adaptativa conocida como respuesta al estrés de la sala de Emergencias mediada por tres tipos de receptores transmembranarios de la sala de Emergencias: proteína cinasa cinasa ER similar al ARN (PERK), factor de transcripción activador 6 (ATF6) y enzima 1 que requiere inositol (IRE1) (Fig. 1). Bajo condiciones no estresantes, los tres receptores de estrés de la sala de Emergencias se mantienen en un estado inactivo a través de su asociación con la proteína de unión a cadenas pesadas de inmunoglobulina de acompañante de la sala de Emergencias (BiP; también conocida como GRP78). Cuando las proteínas desplegadas se acumulan, el BiP se disocia de los receptores, lo que lleva a su activación y desencadena la respuesta al estrés de la sala de Emergencias (2). La respuesta al estrés en sala de emergencias consta de tres vías principales: (i) atenuación traslacional para modular la síntesis de proteínas ER a través de la fosforilación inducida por BENEFICIOS de eIF2a; (ii) expresión génica para inducir chaperonas luminales ER, como BiP/GRP78 y GRP94, y otros componentes para aumentar la capacidad de plegado de proteínas; y (iii) degradación asociada a ER para eliminar proteínas desplegadas de la sala de emergencias. Sin embargo, si el estrés ER persiste o se agrava, el estrés ER señalización aparece para cambiar de pro-supervivencia para pro-apoptosis (3-5). La apoptosis inducida por estrés también está mediada por los tres receptores mencionados anteriormente y recientemente ha estado implicada en varias enfermedades conformacionales, incluidas enfermedades neurodegenerativas, enfermedades isquémicas y diabetes mellitus (5, 6).

La proteína homóloga de la proteína de unión al potenciador de CCAAT (CHOP) del factor de transcripción se notificó por primera vez como una molécula involucrada en la apoptosis inducida por estrés en sala de Emergencias (4, 7). La expresión de CHOP es baja en condiciones no estresadas, pero su expresión aumenta notablemente en respuesta al estrés de ER a través de la inducción transcripcional dependiente de IRE1, PERK y ATF6. Se cree que la activación de ATF4, que es inducida por la fosforilación de eIF2a mediada por beneficios, juega un papel dominante en la inducción de CHOP en respuesta al estrés ER (8). La sobreexpresión de CHOP promueve la apoptosis en varias líneas celulares, mientras que las células deficientes en CHOP son resistentes a la apoptosis inducida por estrés en emergencias (4, 7). Por lo tanto, el CHOP juega un papel importante en la inducción de la apoptosis. Los experimentos con CHOP / ratón revelan que la apoptosis mediada por CHOP contribuye a la patogénesis de una serie de enfermedades relacionadas con el estrés en emergencias (9). Sin embargo, la forma exacta en que CHOP media la apoptosis inducida por estrés en sala de Emergencias sigue siendo controvertida. Se considera que la regulación descendente de Bcl-2 y la inducción de las proteínas proapoptóticas solo BH3 Bim, Puma y Bax, así como DR5, un miembro de la familia de proteínas receptoras de muerte, contribuyen a la apoptosis mediada por CHOP(4, 7, 10, 11). Curiosamente, el CHOP también induce el agotamiento del glutatión celular y aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno en la sala de Emergencias (4, 7). El CHOP induce transcripcionalmente ERO1a, que cataliza la reoxidación del PDI, lo que resulta en la producción de peróxido de hidrógeno (12, 13) Por lo tanto, ERO1a puede ser un mediador importante de la apoptosis aguas abajo del CHOP. La vía de señalización de calcio celular también ha sido implicada en la apoptosis inducida por estrés en sala de emergencias y mediada por CHOP (14). La expresión inducida por CHOP de ERO1a activa el canal de liberación de calcio IP3R1 (15) de la sala de Emergencias. El calcio citoplasmático liberado de la sala de Emergencias desencadena la apoptosis por la activación de CaMKII, lo que eventualmente conduce a la activación de las vías de apoptosis aguas abajo. La vía ERO1a-IP3R1-CaMKII puede ser un eje principal en la apoptosis mediada por CHOP.

Se sabe que la UPR está involucrada en la patogénesis de la inflamación (por ejemplo, aterosclerosis) (16). Publicaciones recientes han indicado que la CHOP es una molécula clave no solo en la apoptosis, sino también en las respuestas inflamatorias. El tratamiento de ratones con lipopolisacárido (LPS) activa la UPR e induce la expresión del ARNm de CHOP en el pulmón a través de un mecanismo aún desconocido (17). El CHOP inducido por LPS es crucial para la inducción de la caspasa-11 (18), que desempeña un papel importante en el procesamiento de la pro-IL-1β a través de la activación de la caspasa-1 (Fig. 1) (19). Además, la secreción de IL-1β inducida por LPS se atenúa en ratones CHOP−/− (18). Estos hallazgos sugieren que la vía estrés-CHOP de sala de Emergencias juega un papel crucial en la patogénesis de la inflamación a través de la inducción de caspasa-11. Sin embargo, no está claro cómo el receptor 4, el receptor de membrana plasmática de los SPL, media la respuesta al estrés en sala de emergencias a favor de la supervivencia, pero no la respuesta a favor de la apoptosis (Fig. 1). En su informe en J Biochem, Nakayama et al. (20) proporcionar una nueva visión del mecanismo molecular por el cual el LPS inhibe la señal de proapoptosis mediada por CHOP. En los macrófagos, la inducción de CHOP por LPS se retrasa en comparación con la de la thapsigargina que desencadena el estrés de la sala de emergencias al agotar las reservas luminales de calcio de la sala de Emergencias. Además, el LPS activa específicamente la vía IRE1-XBP-1, pero no la vía PERK-ATF4, en los primeros momentos. Debido a que se cree que la vía PERK-ATF4 es dominante en la inducción de CHOP en respuesta al estrés de la sala de emergencias, la activación específica dependiente del curso del tiempo de IRE1 puede afectar el destino celular, ya sea que la UPR medie la respuesta inflamatoria o la apoptosis en macrófagos tratados con SLP. La investigación adicional de este mecanismo puede ayudar en el desarrollo de enfoques terapéuticos para enfermedades inflamatorias y enfermedades conformacionales.

Conflicto de intereses

No declarado.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER asociada a la degradación

• ERO1a

  ER oxidoreductin 1α

• IP3R1 &

  inositol 1,4,5-trifosfato de los receptores 1

• IRE1

  inositol enzima que requiere 1

• LPS

  lipopolisacárido

• PDI

  la proteína disulfuro isomerasa

• PERK

  PKR-quinasa como ER

• PKR

  la proteína quinasa ARN

• UPR

  desplegar respuesta de la proteína