Cholbam

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

El ácido cólico es un ácido biliar primario sintetizado a partir del colesterol en el hígado. En los trastornos de síntesis de ácidos biliares debidos a SEDs en la vía biosintética, y en PDs,incluidos los trastornos del espectro de Zellweger, la deficiencia de ácidos biliares primarios conduce a la acumulación no regulada de ácidos biliares intermedios y colestasis. Los ácidos biliares facilitan la digestión y absorción de grasas al formar micelas mixtas, y facilitan la absorción de vitaminas solubles en agua en el intestino.

Los ácidos biliares endógenos, incluido el ácido cólico, mejoran el flujo biliar y proporcionan la inhibición de retroalimentación fisiológica de la síntesis de ácidos biliares.El mecanismo de acción del ácido cólico no ha sido completamente establecido; sin embargo,se sabe que el ácido cólico y sus conjugados son ligandos endógenos del receptor nuclear, el receptor farnesoide X (FXR). FXR regula las enzimas y los transportadores que participan en la síntesis de ácidos biliares y en la circulación enterohepática para mantener la homeostasis de los ácidos biliares en condiciones fisiológicas normales.

Farmacocinética

El ácido cólico administrado por vía oral está sujeto a la misma vía metabólica como ácido cólico endógeno.

El ácido cólico se absorbe por difusión pasiva a lo largo de la longitud del tracto gastrointestinal. Una vez absorbido, el ácido cólico entra en la piscina de ácidos biliares del cuerpo y experimenta circulación enterohepática principalmente en formas inconjugadas.

En el hígado, el ácido cólico se conjuga con glicina ortaurina por ácido biliar-COA sintetasa y ácido biliar-CoA: aminoácido Nacetil transferasa. El ácido cólico conjugado se secreta activamente en la bilis principalmente por la Bomba de Flujo de Sal Biliar (BSEP), y luego se libera en el intestino pequeño, junto con otros componentes de la bilis.

El ácido cólico conjugado es principalmente reabsorbido en elleumeon principalmente por el transportador de ácido biliar apical dependiente de sodio, pasado de vuelta al receptor por transportadores que incluyen polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio y proteína transportadora de aniones orgánicos y entra en otro ciclo de circulación enterohepática. Cualquier ácido cólico conjugado no absorbido en elleumeon pasa al colon, donde la descontjugación y la 7-deshidroxilación están mediadas por bacterias para formar ácido cólico y ácido desoxicólico que pueden ser reabsorbidos en el colon o corregidos en las heces. La pérdida de ácido cólico se compensa con la des-novosíntesis de ácidos cólicos del colesterol para mantener la reserva de ácidos biliares en sujetos no saludables.

Toxicología Y/O Farmacología en animales

En el modelo PEX2/ratón de trastornos peroxisómicos, alimentándose con una combinación de ácido cólico y ácido ursodesoxicólico concentraciones de ácido biliar C24 normalizado en bilis a la de animales control no tratados. Aunque el crecimiento solo mejoró ligeramente, hubo una normalización casi completa del contenido de grasa en las heces, resolución de la esteorrea y mejor supervivencia. La alimentación con ácidos biliares redujo el número de depósitos colestáticos en los bileductos y alivió la colangitis, pero exacerbó el grado de esteatosis hepática y el daño mitocondrial y celular en los progenitores con deficiencia de peroxisoma de estos animales.

Estudios clínicos

Trastornos de la Síntesis de Ácidos Biliares Debidos a Defectos Enzimáticos únicos

La eficacia de CHOLBAM en dosis de 10 a 15 mg/kg / día en pacientes con SEDs se evaluó en:

• Ensayo 1: ensayo no aleatorizado, abierto y no controlado en 50 pacientes durante un período de 18 años.
• Ensayo 2: un ensayo de extensión de 12 pacientes nuevos junto con 21 pacientes que pasaron del Ensayo 1 (n = 33 en total). Se dispone de datos de eficacia durante 21 meses de tratamiento.
• Una serie de casos publicados de 15 pacientes.

Los criterios de inclusión en los ensayos 1 y 2 se basaron en un análisis de espectrometría de masas de ionización por Bombardeo atómico rápido (FAB-MS) de ácido biliar urinario anormal.

Se realizaron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento en un número limitado de pacientes. La documentación de adherencia al tratamiento,medicamentos concomitantes y respuesta al tratamiento fue incompleta durante el ensayo 1. Las intervenciones adicionales en algunos pacientes incluyeron la suplementación con vitaminas solubles en grasa, según lo dicten los signos y síntomas clínicos del paciente.

Ensayos 1 y 2

En promedio, los pacientes tenían 4 años de edad al inicio del tratamiento con ácido cólico (intervalo de tres semanas a 36 años). La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento durante un promedio de 310 semanas (6 años). Las edades de los pacientes al final del tratamiento oscilaban entre los 19 y los 36 años.

Estos ensayos se llevaron a cabo durante muchos años y no se dispone de datos sobre todos los pacientes. Treinta y nueve pacientes del Ensayo 1 y 5 pacientes nuevos del Ensayo 2 recibieron al menos una dosis de CHOLBAM y disponían de datos suficientes para evaluar la función hepática basal y los efectos del tratamiento con CHOLBAM. Se realizó un análisis del respondedor para determinar la respuesta al tratamiento con CHOLBAM.

La respuesta al tratamiento con CHOLBAM se evaluó según los siguientes criterios de laboratorio:

1. Valores de ALT o AST reducidos a menos de 50 U / L, o niveles basales reducidos en un 80%;
2. valores de bilirrubina total reducidos a menos o igual a 1 mg / dL; y
3. no hay evidencia de colestasis en la biopsia hepática;

y los siguientes criterios clínicos:

1. el peso corporal aumentó en un 10% o se estabilizó a más del percentil 50; y
2. supervivencia durante más de 3 años en tratamiento o con vida al final del ensayo 2

Los respondedores a CHOLBAM se definieron como pacientes que::

1. cumplía al menos dos criterios de laboratorio y estaba vivo en el último seguimiento; o
2. cumplía al menos un criterio de laboratorio, tenía un peso corporal aumentado y estaba vivo en el último seguimiento.

En total, 28 de 44 pacientes (64%) respondieron. La ruptura por tipo de defecto es la siguiente:

Tabla 4: Respuesta al Tratamiento con CHOLBAM por Tipo de Defecto Enzimático Único

Defecto Enzimático Único	Respondedores / Número de Pacientes Tratados (%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N / A*
Smith-Lemli-Opitz	N / A*
*N / A indica que no hay pacientes evaluables en el subgrupo de defectos representados.

Entre los pacientes que respondieron al SED,el 45% de los que respondieron cumplieron los dos criterios clínicos más 1 a 3 criterios de laboratorio y el 55% cumplieron los criterios de peso.

Solo seis pacientes tuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento en el ensayo 1. Cuando se disponía de biopsias,las biopsias previas al tratamiento mostraron diversos grados de inflamación, fibrosis de puente y formación de células gigantes. Las biopsias posteriores al tratamiento generalmente mostraron inflamación reducida o ausente y formación de células gigantes reducida o ausente. La fibrosis se mantuvo, pero no progresó.

Es difícil evaluar la supervivencia a largo plazo en pacientes con SED, ya que hay pocos datos históricos naturales de supervivencia para la comparación. En general, 41 de 62, o 67%, de los pacientes con SED sobrevivieron más de 3 años desde el inicio del ensayo. Trece de estos 41 pacientes,o el 32%, eran sobrevivientes «a largo plazo» (intervalo de 10 a 24 años de tratamiento).

Cuatro pacientes en el Ensayo 1 sufrieron trasplante de hígado, incluidos dos pacientes diagnosticados con deficiencia de AKR1D1, uno con deficiencia de 3β-HSD y uno con deficiencia de CYP7A1, y dos pacientes en el Ensayo 2, ambos con AKR1D1.

CHOLBAM no tuvo efecto sobre las manifestaciones extrahepáticas de la SED, como los síntomas neurológicos.

Series de casos

Un informe publicado de una serie de casos describió 15 pacientes con SEDs; trece fueron diagnosticados con deficiencia de 3ß-HSD y dos con deficiencia de AKR1D1 por espectrometría de masas y secuenciación génica. Todos los pacientes fueron tratados con ácido cólico con una medianduración del tratamiento de 12,4 años (intervalo de 5,6 a 15 años). El tratamiento comenzó con una mediana de edad de 3,9 años (intervalo de 0,3 a 13,1 años). La dosis media en el tratamiento con ácido cólico inicial fue de 13 mg/kg y la dosis media en el último seguimiento fue de 6 mg/kg. Ocho pacientes fueron tratados inicialmente con ácido ursodesoxicólico oral antes de recibir un diagnóstico de defecto de síntesis de ácidos biliares, después de lo cual cambiaron a ácido cólico. Los signos y síntomas iniciales incluyeron ictericia, hepatoesplenomegalia, esteatorrea o síntomas relacionados con la deficiencia de una vitamina soluble en grasa (K, D o E).

De los 8 pacientes que recibieron ácido rocodesoxicólico inicialmente, los seis con deficiencia de 3β-HSD demostraron una mejoría clínica leve. Después del tratamiento con ácido cólico, todos los pacientes experimentaron resolución de ictericia y esteatorrea preexistentes,y todos menos uno experimentaron resolución de hepatoesplenomegalia. El peso y la altura mejoraron y la maduración sexual progresó normalmente en todos los pacientes. Se realizaron hepbiopsias en 14 pacientes después de al menos 5 años de tratamiento con ácido cólico y todos mostraron resolución de la colestasis. En un paciente con deficiencia de 3ß-HSD, el análisis de ácidos biliares biliares durante la terapia con ácido cólico mostró el enriquecimiento de la bilis con ácido cólico.

Trastornos Peroxisomales, incluidos Trastornos del Espectro de Zellweger

La eficacia de la dosis de CHOLBAM ata de 10 a 15 mg/kg al día en pacientes con SPd, incluidos trastornos del espectro de Zellweger, se evaluó en pacientes en los mismos ensayos descritos en la sección 14.1.

• El ensayo 1 trató a 29 pacientes con SPd durante un período de 18 años.
• El ensayo 2 trató a 2 pacientes nuevos junto con 10 pacientes que pasaron del Ensayo 1 (n = 12 en total). Se dispone de datos de eficacia del Ensayo 2 para 21 meses de tratamiento.
• Se obtuvieron datos adicionales de eficacia de informes de casos publicados de 3 pacientes.

Los criterios de inscripción en los ensayos 1 y 2 se basaron en análisis de ácidos biliares urinarios anormales mediante Espectrometría de Masas de ionización de atombardación rápida (FAB-MS) y un examen neurológico. La mayoría de los pacientes recibieron de forma concomitante DHA (ácido docosahexaenoico) y Vitaminas A, D, E y K. La documentación de la adherencia al tratamiento, los medicamentos concomitantes y la respuesta al tratamiento fueron incompletas durante el ensayo 1.

Ensayos 1 y 2

La mayoría de los pacientes (80%,25/31) tenían menos de 2 años de edad al inicio del tratamiento con CHOLBAM (intervalo de 3 semanas a 10 años). La mayoría de los pacientes fueron tratados durante un promedio de 254 semanas (4,8 años).

Se disponía de datos suficientes para evaluar la función hepática basal y los efectos del tratamiento con CHOLBAM en 23 pacientes del Ensayo 1 y en un paciente nuevo del Ensayo 2. Se realizó un análisis de respondedores en los pacientes que habían recibido al menos una dosis de CHOLBAM y disponían de datos suficientes para evaluar la insuficiencia hepática basal.

La respuesta al tratamiento con CHOLBAM se evaluó según los siguientes criterios de laboratorio:

1. Valores de ALT o AST reducidos a menos de 50 U / L, o niveles basales reducidos en un 80%;
2. valores de bilirrubina total reducidos a menos o igual a 1 mg / dL; y
3. sin evidencia de colestasis en biopsia hepática;

y los siguientes criterios clínicos:

1. peso corporal aumentado en un 10% o estable a más del percentil 50; y
2. supervivencia durante más de 3 años en tratamiento o con vida al final del ensayo 2

Los respondedores a CHOLBAM se definieron como pacientes que::

1. cumplía al menos dos criterios de laboratorio y estaba vivo en el último seguimiento; o
2. cumplía al menos un criterio de laboratorio, tenía un peso corporal aumentado y estaba vivo en el último seguimiento.

En total, 11 de 24 pacientes(46%) fueron respondedores. El desglose por trastorno es el siguiente:

Tabla 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

Entre los pacientes respondedores con DPSP, el 38% de los respondedores cumplieron los dos criterios clínicos más 1 a 3 criterios de laboratorio y el 63% cumplieron los criterios de peso. No hubo pacientes con EP que hayan recibido trasplante de hígado.

A partir de los datos presentados no se pudo demostrar evidencia de mejora asegurable respecto a la observada en los controles históricos. En total, 13 de 31 pacientes, o el 42%, sobrevivieron más de 3 años desde el momento de la entrada en el ensayo. Ocho de estos 13 pacientes, es decir, el 62%, eran supervivientes»a largo plazo» (de 10 a 17 años de tratamiento).

Nueve pacientes se sometieron a biopsias hepáticas antes y después del tratamiento. Un paciente mostró mejoría histológica, mientras que la mayoría de los pacientes se mantuvo sin cambios. Dos pacientes demostraron histología de deterioro, que fue consistente con un empeoramiento de otros parámetros hepáticos de laboratorio (bilirrubina, valores de transaminasas séricas).

CHOLBAM no tuvo efecto sobre las manifestaciones extrahepáticas de la SPd, incluidos los trastornos del espectro de Zellweger, como los síntomas neurológicos. Un paciente que no tuvo colestasis en la biopsia hepática previa al tratamiento, desarrolló colestasis en el tratamiento con CHOLBAM y posteriormente murió.

Informes de casos

En los informes de casos de la literatura, un paciente de 6 meses de edad con síndrome de Zellweger tratado con una combinación de ácidos cólicos y quenodesoxicólicos experimentó normalización de las transaminasas del suero y bilirrubina, mejoría en la histología hepática, reducción del suero y de los intermedios de ácidos biliares atípicos urinarios, y mejoría de la insteatorrea y el crecimiento. Dos pacientes con síndrome de Zellweger tratados con ácidos oralbiles mostraron una disminución de las transaminasas séricas.