Músculo
En 2001, la cerivastatina se retiró del mercado debido a una alta incidencia de rabdomiolisis y muertes asociadas. Hoy en día, sabemos que los efectos adversos graves relacionados con los músculos con las estatinas que permanecen en el mercado son raros. Sobre la base de los hallazgos de 21 ensayos clínicos aleatorizados que proporcionaron 180.000 años-persona de seguimiento con estatinas o placebo, se produjo miopatía (síntomas musculares más un aumento de la quinasa creativa ≥10 veces el LSN) en 5 pacientes por 100.000 años-persona, y rabdomiolisis en 1,6 pacientes por 100.000 años-persona (corregida con placebo).164 La base de datos AERS arrojó una tasa de notificación de 0,3 a 2,2 casos de miopatía y de 0,3 a 13,5 casos de rabdomiólisis por 1 millón de recetas de estatinas.168 De acuerdo con un análisis de una gran base de datos de reclamaciones de atención administrada administrativa, que puede estar más cerca de reflejar una estimación del mundo real de la extensión de este problema, se produjeron de 0,6 a 1,2 casos de rabdomiólisis hospitalizada por cada 10.000 años-persona de tratamiento con estatinas. Esta información se resume en el cuadro 22-12. En este análisis, la cerivastatina se relacionó con una tasa de notificación de 8,4 casos de rabdomiolisis hospitalizados por 10.000 años-persona.169
La toxicidad muscular con estatinas es un efecto de clase, pero puede haber diferencias en las tasas de toxicidad muscular grave para diferentes estatinas. Considerando solo los ensayos clínicos aleatorizados grandes, el tratamiento con pravastatina no se relacionó con un caso de rabdomiolisis en los 19.768 pacientes estudiados durante 5 años.115, 170, 171 Por el contrario, la simvastatina produjo rabdomiolisis en el 0,1% de los 2.265 pacientes que recibieron 80 mg de simvastatina durante 2 años en el ensayo A a Z.La ficha técnica de simvastatina informa de una tasa de miopatía/rabdomiolisis del 0,5% con 80 mg diarios.7
El evento adverso relacionado con los músculos más común con las estatinas son las mialgias, generalmente tomadas como dolor muscular, dolor o debilidad. En ensayos clínicos, se han notificado mialgias, con o sin elevación de CK, en aproximadamente 3 a 15% de los pacientes que recibieron tratamiento con estatinas. A menudo, los informes de mialgias con estatinas en ensayos clínicos son los mismos, o solo un poco más, que los notificados en pacientes que recibieron placebo.A pesar de la falta de una fuerte asociación con el tratamiento con estatinas, la aparición de mialgias es la razón más común para que los pacientes (o profesionales de la salud) interrumpan el tratamiento.
Se desconoce el mecanismo exacto de la toxicidad del músculo esquelético asociada a las estatinas, pero parece estar relacionado con una interrupción de la función muscular por parte de las estatinas, probablemente relacionada con la inhibición de la HMG-coa reductasa por parte de las estatinas. Las estatinas afectan principalmente a las fibras musculares de tipo 2 (deficientes mitocondriales). Esto sugiere que las estatinas pueden expresar su toxicidad muscular a través de una acción sobre estas células. Una hipótesis es que las estatinas reducen el contenido de colesterol del sarcolema (membrana plasmática) de las células musculares esqueléticas, lo que puede provocar inestabilidad o incluso ruptura de algunas células musculares.88 Un microarray de 14,500 genes bien caracterizados en voluntarios normales que reciben terapia con estatinas y se someten a ejercicios excéntricos (que dañan los músculos) ha mostrado una regulación ascendente de los genes de la vía del proteasoma de ubiquitina, que es activa en la degradación de proteínas.Recientemente, una exploración genómica de 85 sujetos con miopatía definitiva o incipiente y 90 controles, todos los cuales estaban recibiendo 80 mg de simvastatina al día, identificó el polimorfismo de un solo nucleótido rs4363657 ubicado dentro de SLCO1B1 en el cromosoma 12 como un probable culpable de miopatía. SLCO1B1 codifica para OATP1B1, la proteína transportadora que regula la captación hepática de estatinas.173a Este polimorfismo rs4363657 ocurre en el 15% de la población. En los afectados, las estatinas no se absorben tan libremente en los tejidos hepáticos, elevando así los niveles sanguíneos de estatinas. En pacientes con este polimorfismo, otros factores que elevan los niveles sanguíneos de estatinas, como el uso de una dosis alta de estatinas y las interacciones medicamentosas que interfieren con la degradación metabólica normal de una estatina, aumentarían el riesgo de miotoxicidad. En el futuro, es posible que tengamos un genotipado para detectar este polimorfismo SLCO1B1 y, por lo tanto, se nos avise de un mayor riesgo de miopatía en nuestros pacientes que toman estatinas. Hasta entonces, es importante que reconozcamos y limitar los factores que aumentan el riesgo de toxicidad muscular (ver Tabla 22-13).
Algunos investigadores han especulado que una caída en los niveles de ubiquinona puede causar miotoxicidad. Las estatinas interfieren con la formación de ubiquinona (también llamada coenzima Q10 ), un subproducto de la síntesis de colesterol (ver Fig. 22-2). La ubiquinona desempeña un papel importante en la transducción de energía celular del sistema de transporte de electrones mitocondriales, apoya la síntesis de ATP en la membrana interna mitocondrial y estabiliza las membranas celulares, preservando así la integridad y la función celulares.
Dado que la ubiquinona se transporta en partículas de LDL, los niveles séricos disminuyen con la terapia con estatinas junto con el colesterol LDL, lo que hace que esta medida sea un indicador deficiente de los efectos de las estatinas en el metabolismo energético muscular. Una mejor medida es la concentración de CoQ10 en la célula del músculo esquelético. Un estudio reciente reportó una reducción en los niveles de ubiquinona de células musculares con simvastatina 80 mg pero no con atorvastatina 40 mg, a pesar de reducciones similares en los niveles de colesterol, lo que sugiere que este efecto puede ser dependiente de la dosis y del fármaco.174 En los sujetos con las mayores reducciones en los niveles de ubiquinona muscular, también se notificó una reducción en la actividad de la enzima de la cadena respiratoria mitocondrial y de la citrato sintasa. Muchos otros estudios en seres humanos a los que se administraron dosis iniciales de estatinas no han podido demostrar una reducción de los niveles de CoQ10 en el músculo esquelético. Los estudios en animales también han tenido hallazgos inconsistentes.
Ha habido resultados contradictorios sobre la utilidad de administrar ubiquinona a los pacientes para prevenir o tratar los síntomas relacionados con los músculos. En un estudio que incluyó el uso de dosis muy altas de lovastatina experimentadas como tratamiento del cáncer durante 2,5 años, la suplementación con 240 mg diarios de CoQ10 no redujo la frecuencia de miopatía en comparación con sujetos que no recibieron este suplemento.175 En otro estudio pequeño pero bien diseñado, los pacientes que tomaban estatinas y tenían mialgia fueron aleatorizados a CoQ10 100 mg / día o vitamina E 400 UI/día. Las puntuaciones de dolor en una escala analógica visual de 10 puntos se redujeron de una media de 5,0 a 3,0 con la suplementación con CoQ10, y la mayoría de los pacientes tuvieron cierta reducción en su puntuación de dolor.176 Dada la naturaleza ambigua de estos datos, la deficiencia de CoQ10 no se puede atribuir como la causa de la miopatía asociada a estatinas, ni la evidencia respalda el uso de CoQ10 para prevenir los síntomas miopáticos. Sin embargo, no hay riesgos conocidos asociados con la suplementación con CoQ10, y por lo tanto, la suplementación con 200 mg diarios puede probarse en pacientes que desarrollan mialgia y no pueden tolerar el tratamiento con estatinas de otro modo. Algunos pacientes pueden beneficiarse de un efecto placebo.177
Al igual que las elevaciones de las transaminasas hepáticas, la toxicidad muscular parece estar relacionada con la concentración sanguínea de la estatina y no con la eficacia reductora del colesterol LDL (Fig. 22-8). Por lo tanto, los factores de riesgo para la aparición de toxicidad muscular incluyen aquellos factores que pueden elevar los niveles sanguíneos de estatinas, como el aumento de la dosis, la edad avanzada y la fragilidad, el género femenino, la insuficiencia renal, la disfunción hepática, el hipotiroidismo y el uso simultáneo de agentes con interacciones farmacocinéticas con estatinas, incluido gemfibrozilo y agentes que inhiben CYP3A4164,178 (Tabla 22-13). Pravastatina no está sujeta al metabolismo del citocromo P450 y, por lo tanto, es menos probable que otras estatinas tengan interacciones farmacocinéticas con inhibidores del citocromo P450 (p. ej., verapamilo, antifúngicos azólicos).179 Por otro lado, la pravastatina, al igual que otras estatinas, es un sustrato para el OATP que media el transporte a través de las paredes celulares y es susceptible a la interferencia de la ciclosporina, y otros fármacos que inhiben el CYP3A4.180
La miotoxicidad se encuentra en un continuo de gravedad desde mialgias leves hasta rabdomiolisis potencialmente mortal. El Grupo de Trabajo de Evaluación de la Seguridad de las Estatinas de la NLA no recomienda la monitorización rutinaria de los niveles de CK. En su lugar, los niveles de CK se pueden usar para evaluar a los pacientes que reportan síntomas musculares. Se debe interrumpir el tratamiento con estatinas en pacientes que desarrollen síntomas musculares intolerables, con o sin elevación de la CK y en los que se hayan descartado otras etiologías. El tratamiento con estatinas (con el mismo agente o con un agente diferente) se puede reiniciar a la misma dosis o a una dosis menor una vez que el paciente esté asintomático, para probar la reproducibilidad de los síntomas. Estas recomendaciones se resumen en el cuadro 22-14.