The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Un sistema endocannabinoide hiperactivo parece contribuir a la etiología de varios estados de enfermedad que constituyen amenazas mundiales significativas para la salud humana. En consecuencia, el creciente interés rodea el diseño y el perfil de antagonistas CB dirigidos a receptores como farmacoterapéuticos que atenúan la transmisión endocannabinoide para obtener ganancias saludables. La evidencia clínica y experimental respalda el potencial terapéutico de los antagonistas de los receptores CB1 para tratar el sobrepeso/obesidad, los trastornos cardiometabólicos relacionados con la obesidad y el abuso de sustancias. Los datos de laboratorio sugieren que los antagonistas de los receptores CB2 podrían ser fármacos inmunomoduladores eficaces y, tal vez, antiinflamatorios. Un antagonista de los receptores CB1/agonista inverso, rimonabant, ha surgido como el primer fármaco de su clase aprobado fuera de los Estados Unidos para el control de peso. Algunos fármacos de seguimiento (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343) también se han estudiado en la clínica. Sin embargo, la retirada del mercado de rimonabant en la Unión Europea y la suspensión de los programas de desarrollo en curso de rimonabant, taranabant y otenabant han puesto de relieve algunos efectos secundarios clínicos adversos (especialmente náuseas y trastornos psiquiátricos) de los antagonistas de los receptores CB1/agonistas inversos. Los nuevos ligandos de los receptores CB1 que están dirigidos periféricamente y / o exhiben antagonismo neutro (este último no afecta la señalización de los receptores CB1 constitutivos) pueden optimizar los beneficios de los antagonistas de los receptores CB1 al tiempo que minimizan cualquier riesgo. De hecho, a partir de los datos preclínicos, los antagonistas neutros del receptor CB1 parecen ofrecer una eficacia comparable o mejor que la de los antagonistas del receptor CB1 prototipo/agonistas inversos, con menos propensión a inducir náuseas. La elaboración continua de perfiles farmacológicos, como preludio de la primera prueba en el hombre de antagonistas de los receptores CB1 con modos únicos de acción dirigida/farmacológica, representa una emocionante frontera traslacional en el camino crítico hacia los bloqueadores de los receptores CB como medicamentos.