Esto es lo que se sabe sobre celastrol, ampliamente aclamado en 2015 por sus potentes efectos antiobesidad. Se deriva de las raíces de la vid del dios del trueno. Aumenta la sensibilidad del cerebro a la leptina, la hormona que indica que hemos comido suficiente. Ha reducido la ingesta de alimentos en casi un 80 por ciento en ratones obesos, produciendo una pérdida de peso de hasta un 45 por ciento. Ahora se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 realizados por ERX Pharmaceuticals; los estudios de fase 2 están programados para comenzar este año.
Lo que no se sabe es cómo el celastrol hace que el cerebro sea más sensible a la leptina. Un estudio en la Medicina de la Naturaleza de hoy finalmente proporciona una respuesta.
Un equipo dirigido por Umut Ozcan, MD, en la División de Endocrinología del Boston Children’s Hospital, identificó originalmente celastrol a través de una pantalla de más de 1,000 compuestos. Ozcan más tarde fundó ERX para tomar celastrol y otros sensibilizadores de leptina en el desarrollo clínico.
Ahora, Ozcan y sus colegas muestran que celastrol funciona a través de una vía de señalización proinflamatoria, al aumentar las cantidades de un receptor llamado IL1R1. Este receptor, que recibe señales de la citocina interleucina 1, es esencialmente el guardián de las acciones metabólicas de celastrol, según el estudio.
Este es un nuevo capítulo para entender la regulación del hambre.
«Si elimina IL1R1, los efectos sensibilizantes de la leptina y antiobesidad del celastrol desaparecerán por completo», dice Ozcan, investigador principal del estudio.
Los ratones deficientes en IL1R1 también perdieron otros beneficios metabólicos de celastrol, que incluyen la reducción de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
la Inflamación es buena?
Científicamente, el hallazgo parece algo sorprendente. Se pensaba que los estímulos inflamatorios — citoquinas o activación de vías de señalización inflamatorias — ayudaban a impulsar el desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2.
Pero los estudios publicados por el equipo de Ozcan en Nature Medicine (2011) y Cell (2017) sugieren que la relación entre inflamación y obesidad es más compleja de lo que se apreciaba anteriormente. Esos estudios demostraron que la señalización inflamatoria es realmente beneficiosa y necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa bajo control. De hecho, la leptina en sí es una citocina proinflamatoria, señala Ozcan.
«Creo que las cascadas de señalización inflamatoria se han considerado erróneamente como el chivo expiatorio de la investigación de la obesidad y la diabetes», dice. «Por el contrario, nuestro trabajo ha demostrado que es probablemente la disfunción de las vías de señalización proinflamatorias lo que contribuye al desarrollo de la obesidad y la diabetes tipo 2. El problema es que el cuerpo se vuelve resistente a la señalización de citoquinas, en lugar de que la acción de las citoquinas sea el problema.»
En cualquier caso, los investigadores creen que puede ser posible hacer uso de la señalización de citoquinas, a través de ILR1, para alterar nuestro metabolismo y ayudarnos a perder peso.
Encontrando IL1R1
El equipo de Ozcan identificó el papel de ILR1 a través de un enfoque gradual. Los investigadores primero investigaron cómo el celastrol cambia la expresión génica en el hipotálamo, la parte del cerebro donde la leptina hace su señalización. Crearon tres grupos: ratones magros, ratones obesos por sobrealimentación y ratones obesos porque carecían de receptores de leptina funcionales.
Al analizar el ARN en el hipotálamo en cada grupo, Ozcan y sus colegas crearon una lista de genes cuya regulación ascendente o descendente podría explicar plausiblemente los efectos de celastrol.
Finalmente, su búsqueda se redujo a genes alterados en los ratones obesos que retuvieron sus receptores de leptina. IL1R1 subió a la cima de la lista.
Escuchando leptina
Hasta ahora, celastrol está produciendo resultados alentadores de pérdida de peso en los ensayos clínicos en fase inicial. Pero si finalmente fracasa, el hallazgo de IL1R1 plantea nuevas vías potenciales para explorar.
«Ahora investigaremos qué regula al alza IL1R1», dice Ozcan. «Podría conducir al desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades asociadas. Este es un nuevo capítulo para comprender la regulación del hambre.»
Xudong Feng, PhD, y Dongxian Guan, PhD, de la División de Endocrinología del Boston Children’s Hospital, fueron coautores del artículo. El estudio fue financiado por el Departamento de Medicina del Boston Children’s Hospital, la Iniciativa de Investigación de Biociencias de los Institutos Nacionales de Salud y Fidelidad. Ozcan es fundador científico, accionista y miembro de la junta directiva de ERX Pharmaceuticals.