BIO254: Quimioafinidad

Introducción

La hipótesis de Quimioafinidad propone que los axones reconocen diferencialmente las señales químicas producidas por las células que coinciden con el objetivo. De esta manera, las neuronas se conectan solo a células o grupos de células específicos. Este reconocimiento selectivo es la base para establecer conexiones neuronales funcionales adecuadas. La Hipótesis de Quimioafinidad fue propuesta por primera vez por el neuropsicólogo Roger Wolcott Sperry (20 de agosto de 1913 – 17 de abril de 1994), y se basa en experimentos clásicos realizados en ranas.

Cuando se propuso por primera vez, la Hipótesis de Quimioafinidad contrastaba con un modelo competidor llamado Hipótesis de Resonancia. La Hipótesis de Resonancia predice conexiones neuronales inespecíficas durante las primeras etapas de desarrollo. Los circuitos funcionales se crean por el recableado dependiente de la actividad de las conexiones aleatorias iniciales. Tanto los experimentos clásicos como los modernos parecen apoyar la Hipótesis de la Quimioafinidad sobre la Hipótesis de la Resonancia, por lo que es el modelo más ampliamente aceptado de cableado neuronal.

Primeros experimentos

A principios de 1940, Roger Sperry realizó una serie de experimentos en el sistema visual de la rana. En sus experimentos, el ojo de una rana se separa de la conexión original con el tectum, y luego se gira 180o y se reimplanta. Las células ganglionares de la retina son capaces de volver a generar axones que se proyectan hacia el tectum y restablecer las sinapsis funcionales. Curiosamente, esta rotación del ojo resultó en un mundo visual subjetivamente invertido para estas ranas: cuando son atraídas por una mosca en su campo visual superior, la rana siempre se lanza hacia abajo. Este comportamiento inapropiado implicaba fuertemente que la rana se comporta como si todo su mundo visual estuviera invertido.

Estos experimentos llevaron a la conclusión de que cuando se cortaron las conexiones ópticas originales, los axones regeneradores de la retina volvieron a crecer a su ubicación original en el tectum y restablecieron estas conexiones bien organizadas. Basándose en estas conclusiones, Sperry propuso que los gradientes espaciales de señales químicas expresadas por las células tectales probablemente median este proceso durante el desarrollo, i. e. cada fibra óptica y cada neurona tectal poseían señales químicas que determinaban de manera única su tipo y posición neuronal, y las fibras ópticas podían utilizar estas señales para navegar selectivamente a su célula objetivo predeterminada. Esta inferencia se formuló posteriormente en una explicación general de cómo las neuronas forman conexiones bien organizadas durante el desarrollo y se conoció como la hipótesis de la quimioafinidad.

Interacciones tróficas en Quimioafinidad

La señalización neurotrófica tiene dos funciones principales: 1) determinar la supervivencia de un subconjunto específico de neuronas de una población inicial mayor, y 2) formar y mantener conexiones axonales. Las neuronas dependen de una cantidad mínima de factores tróficos para sobrevivir y para preservar sus conexiones objetivo. Si la hipótesis de la quimioafinidad establece que las células nerviosas llevan etiquetas químicas para ayudar a determinar su conectividad, ¿dónde y cuándo se producen estos componentes químicos? Los factores tróficos son sintetizados por los tejidos diana y puestos a disposición de las neuronas en desarrollo para guiar su posible vía axonal. Además, estos objetivos producen factores tróficos solo en cantidades limitadas, de modo que las neuronas en desarrollo deben competir por el factor disponible para mantener la supervivencia (Ver Fire Together, Wire Together para más información). Una molécula trófica comúnmente estudiada, el factor de crecimiento nervioso (NGF), es una proteína que ha dado soporte a las suposiciones anteriores de cómo los axones son atraídos a las sinapsis diana.

Rita Levi-Montalcini y Viktor Hamburger descubrieron NGF en la Universidad de Washington en la década de 1950 (más tarde obtuvo el Premio Nobel). Sus experimentos proporcionaron evidencia de que los objetivos juegan un papel importante en la determinación de las poblaciones neuronales. Hamburger et al. extrajo un brote de una extremidad de un embrión de pollito, y en etapas embrionarias posteriores, vio una reducción sorprendente en el número de células nerviosas en las portains correspondientes de la médula espinal donde se extrajo el brote. Por lo tanto, parecía que las neuronas de la médula espinal competían entre sí por un recurso químico limitado en el objetivo, ya que la cantidad original de «compuesto objetivo» se reducía en gran medida después de la amputación del brote de la extremidad. Sin embargo, las neuronas que habrían muerto fueron rescatadas al proporcionar manualmente el factor trófico objetivo (en este caso, al trasplantar un brote de la extremidad al embrión). En apoyo de esta idea, la adición de un brote de miembro adicional al embyro resultó en un número anormalmente grande de neuronas motoras de las extremidades. Levi-Montalcini utilizó un bioensayo para aislar y caracterizar la molécula diana: NGF.

Más de cuatro décadas de trabajo en varios laboratorios han demostrado que el NGF media la supervivencia celular y el crecimiento de neuritas (el término neurita se usa para describir ramas neuronales cuando no está claro si son axones o dendritas) entre dos poblaciones neuronales: ganglios simpáticos y sensoriales (una subpoblación). Las observaciones de los efectos del NGF como molécula quimiotrófica han definido cuatro criterios que deben cumplirse antes de concluir que una determinada molécula es un factor trófico:

1.) Hay muerte de neuronas relevantes en ausencia de este factor trófico;

2.) Hay supervivencia de un excedente de neuronas cuando se aumentan los niveles de este factor trófico;

3.) Hay presencia y producción de este factor trófico en dianas neuronales;

4.) Existe receptores para este factor trófico en que inervan las terminales nerviosas.

Meyer, R. L., 1998, Roger Sperry y su chemoaf_nity hipótesis, Neuropsychologia, 36, 957-980

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