17.2.1. El Complejo de Piruvato Deshidrogenasa Se Regula Alostéricamente y por Fosforilación Reversible
Como vimos anteriormente, la glucosa se puede formar a partir de piruvato (Sección 16.3). Sin embargo, la formación de acetil CoA a partir del piruvato es un paso irreversible en los animales y, por lo tanto, no pueden convertir el acetil CoA en glucosa. La descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil CoA compromete los átomos de carbono de la glucosa a dos destinos principales: oxidación a CO2 por el ciclo del ácido cítrico, con la generación concomitante de energía, o incorporación a lípidos (Figura 17.16). Como se espera de una enzima en un punto crítico del metabolismo, la actividad del complejo de piruvato deshidrogenasa se controla rigurosamente por varios medios (Figura 17.17). Altas concentraciones de productos de reacción del complejo inhiben la reacción: la acetil CoA inhibe el componente transacetilasa (E2), mientras que el NADH inhibe la dihidrolipoil deshidrogenasa (E3). Sin embargo, el medio clave de regulación en eucariotas es la modificación covalente del componente piruvato deshidrogenasa. La fosforilación del componente piruvato deshidrogenasa (E1) por una quinasa específica desactiva la actividad del complejo. La desactivación se invierte por la acción de una fosfatasa específica. El sitio de fosforilación es el componente transacetilasa (E2), destacando de nuevo la importancia estructural y mecánica de este núcleo. El aumento de la relación NADH / NAD+, acetil CoA / CoA o ATP/ADP promueve la fosforilación y, por lo tanto, la desactivación del complejo. En otras palabras, altas concentraciones de productos inmediatos (acetil CoA y NADH) y últimos (ATP) inhiben la actividad. Por lo tanto, la piruvato deshidrogenasa se apaga cuando la carga de energía es alta y los intermedios biosintéticos son abundantes. Por otro lado, el piruvato y el ADP (una señal de carga de baja energía) activan la deshidrogenasa inhibiendo la quinasa.
Figura 17.16
De Glucosa a Acetil CoA. La síntesis de acetil CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa es un paso irreversible clave en el metabolismo de la glucosa.
Figura 17.17
Regulación del Complejo de Piruvato Deshidrogenasa. El complejo es inhibido por sus productos inmediatos, NADH y acetil CoA. El componente piruvato deshidrogenasa también está regulado por modificación covalente. Una cinasa específica fosforila e inactiva (más…)
En contraste, los agonistas adrenérgicos α1 y las hormonas como la vasopresina estimulan la piruvato deshidrogenasa al desencadenar un aumento en el nivel citosólico de Ca2+ (Sección 15.3.2), que a su vez eleva el nivel mitocondrial de Ca2+. El aumento de Ca2 + mitocondrial activa el complejo piruvato deshidrogenasa estimulando la fosfatasa. La insulina también acelera la conversión del piruvato en acetil CoA estimulando la desfosforilación del complejo. A su vez, la glucosa se canaliza en piruvato.
La importancia de este control covalente se ilustra en personas con deficiencia de fosfatasa. Debido a que la piruvato deshidrogenasa siempre está fosforilada y, por lo tanto, inactiva, la glucosa se procesa en ácido láctico. Esta afección provoca acidosis láctica incesante (niveles elevados de ácido láctico en sangre), lo que provoca un mal funcionamiento de muchos tejidos, en particular del sistema nervioso central (sección 17.3.2).