Resumen
Objetivos. El adenocarcinoma cervical de células claras (CCAC) es un tumor maligno poco frecuente con comportamiento biológico independiente en el sistema reproductor femenino. En este informe, recopilamos las características clínicas e histopatológicas de 18 pacientes CCAC sin exposición al dietilestilbestrol (DES) y realizamos análisis clínicos relevantes. Método. Analizamos retrospectivamente los datos clínicos de 18 pacientes con CCAC que fueron diagnosticados y tratados entre enero de 2009 y agosto de 2017 en el Segundo Hospital de la Universidad de Jilin. Resultado. Se incluyeron un total de 18 pacientes. La edad de los pacientes osciló entre 37 y 74 años, con la incidencia máxima entre 45 y 55 años. La edad media era de 53 años. El síntoma más frecuente fue el sangrado vaginal (66,7%, 12/18). El tipo de lesión más frecuente fue el tipo endocervical (66,7%, 12/18). La tasa negativa de examen del virus del papiloma humano (VPH) fue del 88,9% (8/9). Según los criterios de estadificación del estadio clínico del cáncer de cuello uterino de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en 2018, 55,6% de las pacientes estaban en estadio I (), 16,7% en estadio II (), 22,2% en estadio III () y 5,6% en estadio IV (). Diecisiete pacientes se sometieron a cirugía; el 64,7% (11/17) de los casos mostraron infiltración de toda la capa del cuello uterino, se observó metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos (PLN) en 4 pacientes (26,7%, 4/15), metástasis endometriales en 4 pacientes (25%, 4/16) y 13 pacientes (72,2%, 13/18) se diagnosticaron en un estadio temprano (estadio IB1-IIA2). La inmunohistoquímica de quince pacientes indicó que napsina A, CK7, CK (AE1/AE3) y PAX-8 fueron positivas, y p53, p16, ER y vimentina se expresaron en diferentes grados. Se obtuvieron datos de seguimiento en 13 pacientes (72,2%, 13/18). Un paciente murió de recidiva 5 meses después de la cirugía, y la supervivencia sin progresión (SLP) de los otros pacientes osciló entre 9 y 59 meses. El tamaño del tumor (> 4 cm), el estadio tumoral (FIGO IIA2-IV), la PLN y la metástasis endometrial tuvieron efectos negativos en la SSP (). Conclusion. El CCAC es un tumor maligno altamente invasivo, cuya patogénesis puede no estar asociada con la infección por VPH. La histerectomía radical combinada con quimioterapia (paclitaxel + platino) tiene el efecto curativo ideal a corto plazo. En el futuro, se necesitarán muestras más grandes de datos clínicos para confirmar estos conocimientos.
1. Introducción
El CCAC es un tipo patológico poco frecuente de cáncer de cuello uterino que probablemente se diferencie hacia el adenocarcinoma endometrial . En 1971, Herbst et al. en primer lugar, se informó que el CCAC ocurre en mujeres cuyas madres estuvieron expuestas al DES durante el embarazo. Sin embargo, Kaminski y Maier revelaron que el CCAC también puede ocurrir sin exposición al DES en 1983. En la era post-DES, la incidencia de CCAC ha disminuido, representando aproximadamente de 4 a 9% de todos los adenocarcinomas cervicales (AC) .
En la actualidad, solo se han notificado unos pocos casos de CCAC, y hay información limitada sobre el comportamiento clínico, las características histopatológicas, el manejo del paciente y el pronóstico de este tumor, y falta de informes de casos de muestras múltiples para mujeres asiáticas. En este estudio, analizamos a 18 pacientes con CCAC sin antecedentes de exposición al SFA, resumimos sus características clinicopatológicas y realizamos un análisis de supervivencia para proporcionar información de referencia relevante para los estudios clínicos de CCAC.
2. Materiales y Métodos
Se revisaron los datos clínicos de 18 casos de pacientes con CCAC, que fueron diagnosticados y tratados en el Segundo Hospital de la Universidad de Jilin entre enero de 2009 y agosto de 2017. Todos los casos fueron confirmados como CCAC por dos o más patólogos a través de un examen patológico. La investigación fue aprobada por la Junta de Revisión Institucional del Segundo Hospital de la Universidad de Jilin.
Utilizamos el sistema de estadificación clínica del cáncer de cuello uterino de FIGO. Las características clínicas fundamentales incluyeron edad, antecedentes matrimoniales y menstruales, síntomas clínicos, pruebas de ADN-VPH y TCT, y datos histológicos e inmunohistoquímicos. Las técnicas quirúrgicas incluyeron histerectomía radical, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica con linfadenectomía paraaórtica o sin esta. Se llevó a cabo un tratamiento adicional con radiación o quimioterapia cuando los factores pronósticos eran desfavorables (tamaño del tumor >4 cm; invasión cervical >2/3; compromiso del espacio linfovascular (IEVI); metástasis de PLN o del cuerpo endometrial/uterino), a discreción del médico a cargo y las prácticas institucionales reales en ese momento. Para los datos de seguimiento, se calculó la SLP. En los primeros 2 años, el período de seguimiento fue de 3 meses. En los siguientes 3 a 5 años, el período de seguimiento fue de 6 meses, y en los años siguientes, el período de seguimiento fue de 12 meses. IBM SPSS 25.se utilizó el 0 para el análisis estadístico. Se utilizaron curvas de Kaplan–Meier para describir la supervivencia y se realizó la prueba de rango logarítmico para comparar la supervivencia de diferentes grupos. se consideraron estadísticamente significativos valores inferiores a 0,05 ().
3. Resultados
Se resumieron 18 pacientes con CCAC. La información clínica detallada se muestra en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 53 años (rango de 37 a 74 años) con una incidencia máxima entre 45 y 60 años (Figura 1). Once pacientes (61,1%) estaban posmenopáusicas en el momento del diagnóstico. Dos pacientes (11,1%) no tenían hijos. Todos los pacientes negaron tener antecedentes de exposición al DES. El síntoma clínico más frecuente fue sangrado vaginal irregular (66,7%, 12/18), y otros síntomas fueron sangrado vaginal de contacto (11,1%, 2/18) y flujo vaginal anormal (16,7%, 3/18). El tipo endocervical fue el más frecuente (66,7%, 12/18). No hubo diferencia significativa en los síntomas clínicos entre los pacientes en estadio temprano y en estadio tardío. El tamaño del tumor varió de 1 a 8 cm con un tamaño mediano de 3,4 cm. Según la estadificación clínica del cáncer de cuello uterino de FIGO en 2018, 55,6% de las pacientes estaban en estadio I (), 16,7% en estadio II (), 22.el 2% estaban en estadio III () y el 5,6% en estadio IV (). Nueve pacientes se sometieron a pruebas de ADN de VPH-HC2, y solo un paciente dio positivo (11,1%). Seis pacientes se sometieron a pruebas citológicas cervicales de preparación delgada (TCT), 4 pacientes dieron positivo (66,7%), 2 pacientes fueron diagnosticados como «adenocarcinomas (AC)», 1 paciente fue diagnosticado como «células glandulares atípicas (AGC)» y 1 paciente fue diagnosticado como «células malignas».»Siete pacientes se sometieron a la prueba de CA125 en suero, y 3 pacientes dieron positivo (CA125 ≥ 30 μ/ml), con un rango de 41,7 a 94 μ / ml.
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BSO, bilateral salpingo-oophorectomy; RAH, radical abdominal hysterectomy; PL, pelvic lymphadenectomy; PAL, paraaortic lymphadenectomy; EH, extrafascial hysterectomy; RECS: radical excision of cervical stump; PPBC: quimioterapia posoperatoria basada en platino.
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En el examen histopatológico preoperatorio (), se diagnosticó a 6 pacientes como «adenocarcinomas con tipo patológico incierto», a 6 pacientes se les diagnosticó como» adenocarcinoma de células claras «y a 4 pacientes se les diagnosticó erróneamente como» adenocarcinoma de endometrio «o» carcinoma adenocamoso».»Todos los casos de biopsia preoperatoria fueron confirmados por histopatología como CCAC después de la cirugía. Quince pacientes (83,3%) se sometieron a histerectomía radical, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pélvica con o sin linfadenectomía paraaórtica. Dos pacientes se sometieron a quimioterapia neoadyuvante (paclitaxel + carboplatino) durante 3 ciclos. Un paciente no se sometió a cirugía después de la histeroscopia preoperatoria y el diagnóstico histopatológico. Una paciente se sometió a histerectomía extrafascial y salpingooforectomía bilateral, porque se había sometido a cirugía de cáncer de colon 3 semanas antes en otro hospital. En total, el 64,7% (11/17) de los casos tenían infiltración de toda la capa del cuello uterino. Se encontró metástasis de PLN en 4 casos (26,7%, 4/15), metástasis de endometrio en 4 pacientes (25%, 4/16) y trece pacientes (72).2%, 13/18) se diagnosticaron en una etapa temprana (estadio IB1-IIA2). En el examen inmunohistoquímico postoperatorio (), napsina A, CK7, CK (AE1/AE3) y PAX-8 fueron positivos, y p53, p16, ER y vimentina se expresaron en diferentes grados, mientras que PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA y Syn fueron negativos.
Cinco pacientes se perdieron para el seguimiento, y sus datos fueron censurados en el último contacto. Un paciente murió de recidiva 5 meses después de la cirugía, y la supervivencia sin progresión (SLP) de los otros pacientes osciló entre 9 y 59 meses. Las estimaciones de supervivencia de Kaplan–Meier mostraron que los pacientes con un tamaño tumoral más grande (>4 cm), estadio FIGO más alto (estadio IIA2-IV), metástasis de NLP o metástasis de endometrio tuvieron efectos negativos en la SSP (, Figura 2). No hubo correlación significativa entre la invasión cervical más profunda (más de dos tercios) y el pronóstico (). Otros factores, como la edad y los antecedentes personales y familiares, no afectaron el pronóstico ().
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(c)
Siete de los 11 pacientes que presentaban factores de riesgo recibieron terapia adyuvante postoperatoria. Un paciente recibió PR (radioterapia postoperatoria, mediana de RP 49,5 Gy), 2 pacientes recibieron NC + PR (quimioterapia neoadyuvante y radioterapia postoperatoria, mediana de RP 49,5 Gy) y 4 pacientes recibieron CBPP + PR (quimioterapia y radioterapia postoperatoria basada en platino, mediana de RP 49,5 Gy). Cuatro pacientes sin factores de riesgo también recibieron terapia adyuvante posoperatoria y todos recibieron quimioterapia posoperatoria. Los regímenes de quimioterapia fueron cisplatino o carboplatino con paclitaxel desde el día 1 hasta el día 3 en cada ciclo, y se administraron 5 o 6 ciclos a intervalos de 3 semanas. Hubo 4 pacientes con recidiva, dos (50%) en tocones vaginales y dos (50%) en ganglios linfáticos pélvicos y paraórticos. Un paciente con tres factores de riesgo murió de recurrencia 5 meses después de la cirugía.
4. Discusión
El CCAC en mujeres es una neoplasia maligna cervical poco frecuente que representa entre 3 y 10% de todos los adenocarcinomas cervicales , y hay pocos informes sobre las características clinicopatológicas, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico. En este estudio retrospectivo, describimos las características clínicas e histopatológicas de 18 pacientes sin exposición al SFA.
Un análisis comparativo mostró que la edad media de los pacientes sin exposición al SFA era de 47 años (oscilaba entre 31 y 64 años), y solo 2 pacientes eran menores de 35 años . Thomas et al. se recolectaron 34 casos de CCAC en tres centros de 1982 a 2004 y se mostró que la mediana de edad de los pacientes era de 53 años, y solo 3 pacientes eran menores de 30 años. En nuestro estudio, la mediana de edad fue de 53 años (rango de 37 a 74 años) con una incidencia máxima entre 45 y 55 años, y el resultado es consistente con Thomas et al. y Reich et al. . Por lo tanto, creemos que el adenocarcinoma primario de células claras ya no es una enfermedad que solo afecta a mujeres jóvenes. En la era post-DES, el CCAC ocurre principalmente en mujeres posmenopáusicas.
Pirog et al. reportó la incidencia de infección por VPH en 760 casos de adenocarcinoma cervical, y el tipo de células claras tuvo una prevalencia de VPH más baja de 20%. En un caso se notificó carcinoma de células escamosas invasivo sincrónico (CCE) y CCAC en un paciente, y se detectó VPH 18 en el CCE. Sin embargo, no se detectó VPH en el CCAC . En nuestro estudio, la incidencia de infección por VPH fue del 11,1% (1/9), lo que indica que la patogénesis del CCAC puede no estar relacionada con la infección por VPH. El síntoma clínico más común del CCE es el sangrado vaginal por contacto, mientras que el CCAC es el sangrado vaginal irregular, lo que concuerda con nuestro informe (66,7%). Reich et al. se informó que el 80% de CCAC (15 casos de estadio I B-II B) es de tipo endocervical y tiende a invadir profundamente el cuello uterino, y el 33% (5/15) invade el útero. En total, el 76% de los pacientes se estadificaron antes del estadio IIA . Estos datos son consistentes con nuestro estudio, ya que el tipo endocervical se encontró en el 66,7% (12/18), y la invasión cervical de espesor total se detectó en 64.En el 7% (11/17), se observó metástasis del cuerpo endometrial/uterino en el 25% (4/16) y el 72,2% (13/18) de las pacientes se encontraban antes del estadio IIA1. Estas características pueden causar una tasa positiva más baja de examen citológico cervical. Thomas et al. informó que solo el 18% de los pacientes con CCAC (6/34) tenían pruebas de Papanicolaou anormales. Sin embargo, el 66,7% de los pacientes (4/6) presentaron pruebas de TCT anormales en nuestro estudio. Esta discrepancia puede deberse a que la mayoría de nuestras pacientes tenían lesiones evidentes durante los exámenes ginecológicos. No hay marcadores tumorales eficaces para CCAC. Bender et al. indicó que CA 125 sérico (≥30 U / ml) es un marcador pronóstico independiente para pacientes con adenocarcinoma cervical (33% de los 73 pacientes), que se asoció significativamente con estadio FIGO avanzado > IIA (), tamaño tumoral mayor >4 cm () y ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos positivos (). En nuestro estudio, 3 pacientes fueron positivos (CA 125 ≥ 30 μ / ml). Entre ellos, un paciente se perdió para el seguimiento y los otros dos pacientes fueron negativos después de la terapia adyuvante postoperatoria. Por lo tanto, los niveles séricos de CA 125 pueden estar asociados con CCAC, pero se necesitan más casos para confirmar este hallazgo.
El CCAC tiene un riesgo más alto de ganglios linfáticos pélvicos o paraórticos, cuerpo uterino y metástasis parametrial en comparación con el CCE . Las tasas generales de metástasis ováricas en pacientes con cáncer de cuello uterino estuvieron entre 0,9 y 2,2%. Sin embargo, la incidencia de metástasis ovárica varió en diferentes tipos histológicos, variando de 0,4 a 1,9% en CCE y de 2,4 a 9,2% en AC . Cabe destacar que los factores de riesgo independientes de metástasis ovárica de CCAC incluyen principalmente : (1) histología (AC), (2) edad (>45 años), (3) estadio FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) invasión estromal profunda (mayor de dos tercios) y (5) metástasis uterina. Un paciente tenía metástasis en el ovario derecho de 16 pacientes que se sometieron a salpingooforectomía bilateral. Curiosamente, en esta paciente, se observaron características histológicas (AC), edad (47 años), tamaño del tumor (6 cm), estadio FIGO (IIA2), invasión cervical de espesor completo y metástasis endometrial. The Vang et al. el análisis del carcinoma de células claras en el sistema reproductor femenino () encontró que la inmunohistoquímica fue positiva para CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentina, bcl-2, p53 y CA 125.ER, y HER-2 / neu se expresaron en diferentes grados pero negatividad para CK20 y PR. En nuestro examen inmunohistoquímico postoperatorio (), napsina A, CK7, CK (AE1/AE3) y PAX-8 fueron positivos, y p53, p16, ER y vimentina se expresaron en diferentes grados, mientras que PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA y Syn fueron negativos. Los carcinomas de células claras parecen tener el mismo inmunofenotipo en el sistema reproductor femenino.
Los datos clínicos sobre CCAC fueron limitados, y el tratamiento se basa principalmente en CA y CCE. La cirugía sigue siendo el tratamiento principal para los pacientes con CCAC en estadio temprano (estadio I-II de FIGO), y los pacientes a menudo eligen histerectomía abdominal radical y linfadenectomía pélvica con linfadenectomía paraaórtica o sin esta. Baalbergen et al. se encontró que los pacientes con CA temprana (estadio I-II de FIGO) que se sometieron a cirugía radical tuvieron mejores resultados que los que recibieron radioterapia. Se recomienda que los pacientes con adenocarcinoma precoz sean tratados con cirugía radical y que los pacientes con ganglios linfáticos positivos por RMN o PET-TC sean tratados con radioterapia y quimioterapia. Shimada et al. se informó que entre los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, la tasa de recurrencia de los pacientes con CCAC (24,6%) fue mayor que la de CCE (10,5%) (). Aunque la CA es menos sensible a la radioterapia que el CCE, varios estudios han confirmado la respuesta de pacientes con CA precoz con factores de alto riesgo a la radioterapia adyuvante postoperatoria. Stehman et al. se encontró que los pacientes con carcinoma AC y adenocamoso (estadio IB) con factores de riesgo altos tienen más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia adyuvante posoperatoria que los pacientes con CCE, y el cisplatino semanal simultáneo con radioterapia mejoró significativamente la SSP y la SG a largo plazo.
En un estudio amplio sobre el pronóstico del cáncer de cuello uterino (), se encontró que los pacientes con CA en estadio temprano (IB1-IIA) o en estadio avanzado (IIB-IVA) tenían más probabilidades de morir a causa de sus tumores que aquellos con CCE (CRI 1,39 y 1,21) . Reich et al. se notificó que la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con CCAC en estadio temprano fue de 67%, que fue ligeramente peor que 77% para el carcinoma de células no claras y 80% para el CCE, pero la diferencia no fue significativa. La mayoría de los pacientes con CCAC se diagnostican en estadio temprano (FIGO I-II), y la supervivencia a 3 y 5 años de la SSA de los pacientes con CCAC FIGO I a IIA fue significativamente mejor que la de los pacientes con CCAC en estadio IIB a IVB . Tanto nuestro estudio como el de Yang et al. el estudio confirmó que los factores de riesgo que afectaban el pronóstico del CCAC eran un tamaño tumoral más grande (>4 cm), un estadio tumoral más alto (estadio IIA2-IV), metástasis de NPL y metástasis de endometrio. Recomendamos que los pacientes con los factores de riesgo anteriores se sometan a tratamiento adyuvante (quimioterapia a base de platino y radioterapia) después de la cirugía, incluso si la PR sola o la PPBC + PR no afectan la suma del tiempo de supervivencia de los pacientes con factores de riesgo en nuestro estudio (). Por lo tanto, se requieren muestras más grandes y tiempos de seguimiento clínico más largos para confirmar estas conclusiones.
En conclusión, el CCAC afecta a más mujeres de edad avanzada en la era post-DES, y su patogénesis puede no estar relacionada con una infección por VPH alta. Para los pacientes con CCAC con factores de alto riesgo, la cirugía es el tratamiento principal, y la radioterapia adyuvante y la quimiorradioterapia pueden ser efectivas. Nuestro estudio fue retrospectivo con un tamaño muestral moderado y una capacidad estadística limitada. Los estudios prospectivos futuros deberían conducir a más información para proporcionar una referencia para el diagnóstico clínico y el tratamiento de CCAC.
Disponibilidad de datos
Los datos clínicos utilizados para apoyar los hallazgos de este estudio están restringidos por el consejo de ética del Segundo Hospital de la Universidad de Jilin con el fin de proteger la privacidad del paciente. Los datos están disponibles del autor para correspondencia para los investigadores que cumplen con los criterios de acceso a datos confidenciales.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.
Reconocimientos
Este estudio fue respaldado por el Programa Nacional Clave R& D de China (2016YFC1302900) y el Laboratorio de Terapia Diana de Tumores Ginecológicos de la Provincia de Jilin (20170622008JC).