November 2013 markeerde het begin van Sonia Dolinger ‘ s strijd met ernstige vermoeidheid, hoofdpijn en enorme sinuspijn. “Ik voelde me alsof ik mononucleosis had,” zegt ze. “Ik sliep urenlang, en toen ik wakker werd, voelde ik dat ik meer moest slapen.”
Dolinger, toen 39, had zich ingeschreven voor een master nursing programma aan de Universiteit van Maryland met als doel de zorg voor kankerpatiënten. Ze was een moeder drie-de jongste slechts 5 jaar oud — en was een fulltime verzorger van haar moeder, die net was overleden aan eierstokkanker. “Ik probeerde de vermoeidheid toe te schrijven aan verdriet of stress, maar kanker zat altijd in mijn achterhoofd”, zegt ze.
ze bezocht haar huisarts, die gezwollen lymfeklieren ontdekte in de buurt van Dolinger ‘ s oor. Bloedonderzoek toonde een hoog aantal witte bloedcellen. Wanhopig om tot op de bodem van haar symptomen te komen, vroeg Dolinger een oor -, neus-en Keelspecialist om een van de knooppunten te verwijderen en te testen. Diagnose: chronische lymfatische leukemie (CLL), een kanker van de lymfocyten, of B-cellen, die begint in het beenmerg en migreert naar het bloed en soms naar lymfeklieren.Volgens de American Cancer Society treft CLL jaarlijks meer dan 20.000 mensen in de Verenigde Staten en treft het meer mannen dan vrouwen. Sommige studies suggereren dat mensen die werden blootgesteld aan Agent Orange, een giftig herbicide gebruikt in de oorlog in Vietnam, hebben een groter risico op het ontwikkelen van CLL. Andere wijzen op genetische risicofactoren: Mensen die een eerstegraads familielid met CLL hebben, hebben twee tot vier keer meer kans om de ziekte te ontwikkelen. Maar voor de meeste mensen met CLL, waaronder Dolinger, komt de ziekte voort uit het krijgen van een slechte hand.
bij CLL stapelen de leukemiecellen zich langzaam op in het beenmerg en verdringen ze uiteindelijk normale witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes. Omdat het kenmerk van CLL abnormaal bloedwerk is, ontdekken de meeste patiënten dat ze de ziekte bijna per ongeluk hebben tijdens een routinecontrole. “De analogie die ik gebruik met mijn patiënten is dat leukemiecellen zijn als onkruid dat in je tuin groeit. Als het boordevol onkruid zit, kan het goede spul niet doorgroeien”, zegt Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz hoogleraar leukemie care excellence aan de Perelman School Of Medicine en directeur celtherapie en transplantatie bij Penn Medicine In Philadelphia.Historisch gezien beschouwden artsen CLL als een ongeneeslijke ziekte met beperkte behandelingsopties, waarvan geen enkel curatief was. Patiënten reageerden op de initiële behandeling, soms gedurende vele jaren, voordat ze uiteindelijk terugvielen of hun ziekte verergerde binnen zes maanden na de initiële behandeling (refractaire CLL). Nu hebben artsen meer middelen dan ooit in hun arsenaal om CLL te bestrijden, waaronder meer dan een half dozijn chemotherapie-vrije regimes.”Het behandelingslandschap voor CLL is de afgelopen tien jaar dramatisch veranderd, zowel voor mensen met een recidief als voor mensen die eerstelijnsbehandeling krijgen”, zegt Dr.Nitin Jain, universitair hoofddocent op het departement leukemie aan het Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in Houston. “Met de ontwikkeling van gerichte therapieën, met inbegrip van single-agens en combinatie regimes, patiënten bereiken duurzamere remissies en een betere kwaliteit van leven.”
wetenschappers begrijpen nog steeds niet volledig wat CLL activeert of hoe ze definitief kunnen stoppen met de ontwikkeling ervan. Ze weten niet waarom CLL vaak terugkeert na de behandeling of waarom sommige patiënten helemaal niet reageren. Veel mensen ervaren terugkerende ziekte voor jaren en vereisen meerdere behandelingscursussen. Gelukkig, met nieuwe behandelingsopties en combinatietherapieën, verschuift CLL steeds meer van een ongeneeslijke chronische ziekte naar een once-and-be-done kanker.ODYSSEY
wanneer patiënten zoals Dolinger een CLL-diagnose krijgen, hebben zij vaak het gevoel dat hun toekomst wordt gewist. “Het horen van de woorden ‘ongeneeslijke ziekte’ was als het krijgen van een trap in de darmen, ” Dolinger zegt.
nadat Dolinger op internet naar antwoorden had gezocht, leerde hij over een mogelijk curatieve behandeling genaamd Imbruvica (ibrutinib). “Ik herinner me dat ik las over een patiënt die Imbruvica nam terwijl hij in een hospice was. Binnen enkele weken had hij zijn leven terug,” zegt Dolinger. “Dat gaf me hoop.”
ze sloot zich aan bij een online steungroep waar veteranen met CLL allemaal hetzelfde zeiden: Ga naar een CLL specialist. Binnen twee maanden zat Dolinger voor Dr. Bruce Cheson, plaatsvervangend hoofd van de afdeling Hematologie / Oncologie in Georgetown, het Lombardi Comprehensive Cancer Center in Washington D. C. Cheson behandelt al tientallen jaren patiënten met CLL, maar tijdens Dolingers eerste bezoek aan hem, vertelde hij haar dat het beste was om niets te doen. Hij schreef Adderall voor, een medicijn voor aandachtstekort hyperactiviteit stoornis, om haar vermoeidheid te verlichten en haar op een check-in schema te zetten om haar bloedspiegels te controleren.
in tegenstelling tot vaste tumoren — van bijvoorbeeld de borst, prostaat en Long — waarbij de focus ligt op vroege detectie en onmiddellijke behandeling, is de eerste-lijn benadering voor CLL soms kijken en wachten. Daterend uit de jaren 1980 en 1990, meldden verscheidene studies geen overlevingsvoordelen van het behandelen van CLL bij diagnose. “Als we te snel in de behandeling springen, lopen we het risico patiënten bloot te stellen aan toxiciteiten zonder enig voordeel,” zegt Dr.Tanya Siddiqi, een hematoloog-oncoloog bij City of Hope in Duarte, Californië.
artsen baseren de beslissing om te behandelen op bewijs van ziekteprogressie volgens de richtlijnen die zijn vastgesteld door de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Factoren omvatten dingen zoals, vergrote lymfeklieren, milt of lever; verminderde bloed en bloedplaatjes tellingen; bewijs van auto-immune hemolytische anemie; en slopende, griepachtige symptomen. Wanneer
het tijd is voor behandeling, hebben artsen een groot aantal medicatieopties, zoals:
- chemotherapie, zoals Fludara (fludarabine), Bendeka (bendamustine) en Cytoxan (cyclofosfamide).
- gerichte therapieën-kinaseremmers om de groeiroutes van kankercellen te blokkeren, zoals Imbruvica en Zydelig (idelalisib), en Bcl-2-eiwitten om de celgroei en celdood te reguleren, zoals Venclexta (venetoclax).
- monoklonale antilichamen die zich hechten aan een specifiek eiwit (CD20) op het oppervlak van B-cellen die bijdragen aan de ziekte en de cellen doden, zoals Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) en Gazyva (obinutuzumab).
toen de 71-jarige Terry Evans in 2000 de diagnose CLL kreeg, waren de meest effectieve behandelingsopties chemoimmunotherapie (een driedrugscocktail van Fludara, Cytoxan en Rituxan, beter bekend als FCR) en een beenmergtransplantatie. Evans was een computertechnologiemanager voor de stad Long Beach, Californië en zeilde jarenlang voorbij zonder symptomen.
” ik nam aan dat ik deel uitmaakte van de gelukkige 20% tot 30% van de patiënten die geen behandeling nodig hebben,” zegt hij. Evans ging in 2005 met pensioen. In 2007 verdubbelde zijn aantal witte bloedcellen binnen een maand. Het verdubbelde opnieuw de volgende maand. Hij begon nachtelijk zweten, vermoeidheid en spierzwakte te ervaren en gewicht te verliezen. “Ik was zo zwak dat ik na een douche moest gaan zitten om me af te drogen”, zegt hij.
toen besloot hij een specialist te bezoeken. Evans bleek auto-immune hemolytische anemie te hebben ontwikkeld, een complicatie van CLL waarbij het immuunsysteem zijn eigen rode bloedcellen aanvalt. “De dokter keek naar mijn bloed onder de microscoop en nam me op in het ziekenhuis”, zegt Evans. “Als ik niet was gekomen, zei de dokter, zou ik binnen 48 uur dood zijn geweest.”
toen zijn auto-immuunziekte onder controle was, sloot Evans zich aan bij een klinisch onderzoek met drie geneesmiddelen naar een Bcl – 2-remmer genaamd navitoclax (voorheen ABT-263), Bendeka en Rituxan. Zijn bloedwaarden keerden terug naar normaal tijdens de behandeling, maar het regime veroorzaakte schade aan zijn leverenzymen, waardoor hij uit het onderzoek moest stappen.Twee jaar later nam hij deel aan een ander onderzoek waarin Imbruvica werd vergeleken met Arzerra. Hij nam deel aan beide groepen van de proef, daarna terugval opnieuw. In Mei 2017 nam Evans deel aan een derde proef, waarin hij op Imbruvica bleef en Venclexta voegde. “Binnen een maand op de gecombineerde regime, mijn bloed aantallen waren het laagste in acht jaar,” Evans zegt. “Mijn arts deed een test voor minimal residual disease( MRD), het testen van een op de 100.000 cellen, en kon geen CLL vinden in mijn lichaam.”
dit soort treatment merry-go-round is de norm voor patiënten met CLL, maar bewijs van MRD onder behandelde patiënten wordt ook steeds vaker gebruikt. Tegen de tijd dat Dolinger ondergedompeld haar tenen in de behandeling zwembad in November 2016, chemotherapie regimes voor CLL waren uit de gratie en nieuwe agenten zoals Evans’ nieuwste drug cocktail werden steeds standaard therapie. Verscheidene studies meldden dat deze middelen betere resultaten met minder toxiciteitsproblemen veroorzaakten.
het starten van een gerichte aanval
er zijn aanwijzingen dat gerichte therapie, zoals Imbruvica, het aantal infecties in de loop van de tijd kan verminderen en kan helpen bij het reconstitueren van het immuunsysteem van de patiënt. Experts zoals Dr. John Allan, assistent professor in de geneeskunde in de afdeling Hematologie en Medische Oncologie van New York-Presbyterian en Weill Cornell Medicine In New York City, beweren dat Imbruvica, in het bijzonder, is zo effectief in het veranderen van de natuurlijke geschiedenis van CLL dat behandelde patiënten de levensverwachting van de algemene bevolking kan benaderen.In Juli toonde een onderzoek met meer dan 500 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CLL aan dat de combinatie van Imbruvica en Rituxan de progressie van leukemie bij 89,4% van de deelnemers ongeveer drie jaar later stopte, vergeleken met 72.9% van degenen die de traditionele chemotherapie combinatie — FCR kregen. Bovendien werd na drie jaar 98,8% van de mensen die de combinatie kregen vergeleken met 91,5% van degenen die een traditionele behandeling kregen.Momenteel onderzoeken onderzoekers een combinatiebehandeling die Imbruvica koppelt aan Venclexta, hetzelfde behandelingsschema dat Evans gebruikte. In een 2019 New England Journal of Medicine studie, onderzoekers gemeld dat na 12 cycli van de gecombineerde medicijnen, 88% van de deelnemers had geen tekenen van kanker en 61% had remissie met niet-detecteerbare MRD. Onderzoekers testen ook of een behandeling met drie geneesmiddelen-Imbruvica, Venclexta en Gazyva — de reacties verder kan verbeteren.
” het nadeel is dat veel van deze opties levenslange therapieën zijn, en elke optie introduceert een bepaald niveau van toxiciteit,” zegt Porter. “Daarom is’ watch and wait ‘ de favoriete eerste lijn strategie.”Omdat er twee soorten CLL’ s zijn-snelgroeiend en langzaamgroeiend – is nauwlettend in de gaten houden de sleutel. Beide soorten patiënten zien er hetzelfde uit in de kliniek, maar hebben verschillende bloed -, genetische en eiwitmarkers.
deze markers helpen artsen om niet alleen te bepalen welke patiënten het meest waarschijnlijk vooruitgang zullen boeken, maar ook welke vorm van therapie het beste zou kunnen werken. “Sommige van deze risico’ s veranderen in de loop van de tijd en als reactie op verschillende agenten, ” zegt Siddiqi. “Dus voordat een patiënt begint met de behandeling, wisselt van medicatie of gaat op een nieuwe behandeling, moeten ze prognostische markers opnieuw gecontroleerd.”
wanneer het wachten voorbij is, hangt de beste initiële behandeling af van de leeftijd van de patiënt, medische problemen, reden voor de behandeling en persoonlijke voorkeuren. Sommige patiënten verkiezen een oraal medicijn boven infusies, anderen willen levenslange therapie vermijden, en nog anderen hebben een lage tolerantie voor bijwerkingen. “Dus we kunnen kiezen en op maat behandelingen gezien deze verschillende opties,” Allan zegt.Toen Dolinger ‘ s tijd arriveerde, werkte ze fulltime als senior campaign manager voor de Leukemia & Lymphoma Society. Ze begon met het onderzoeken van klinische studies en, met begeleiding van haar arts, ingeschreven in een drie-drug trial aan de Ohio State University onderzoeken Gazyva, Imbruvica en Venclexta. “Het was een van de eerste klinische proeven met een definitief stoppunt: 16 maanden”, zegt Dolinger. “Ik vertelde de kinderen dat ik in een andere staat zou worden behandeld, en dat ik terug zou komen en beter zou worden — en dat is wat ik echt geloofde.”
maar haar uitstap naar de behandelingsruimte was schrijnend. Zoals de meeste patiënten had Dolinger een infusiereactie na haar eerste dosis Gazyva. Aangezien kankercellen in drommen afsterven, ervaren patiënten vaak misselijkheid, griepachtige symptomen en beklemming in de borst. De nacht van haar eerste behandeling werd Dolinger wakker in haar hotelkamer, doordrenkt van zweet, koortsig en overal pijn. “Ik ging direct naar de eerste hulp,” zegt ze. “Ik had aanzienlijke leverschade door de behandeling, dus hielden ze me ter observatie. Toen werd ik septisch en een van mijn longen stortte in.”
Dolinger herstelde van de reactie, ontdekte dat haar aantal witte bloedcellen was gedaald tot het normale bereik en zette het onderzoek voort. Zes maanden na haar eerste behandeling toonde een beenmergbiopsie geen bewijs van ziekte in haar lichaam — 90% van haar cellen was CLL-positief aan het begin van het onderzoek. Ze voltooide het 16 maanden durende proces. Zij handhaafde haar MRD-negatieve status na de proef maar ervoer strenge bijwerkingen die zich van besmettingen tot bijnierontoereikendheid uitstrekken die een volledig jaar duurden. “Ik begin me nu weer normaal te voelen”, zegt ze.
een groot vraagteken
elke patiënt met CLL heeft een ander ziektetraject. Sommige patiënten kijken en wachten tientallen jaren. Anderen krijgen een eerste behandeling met chemotherapie of een gerichte behandeling en gaan voor onbepaalde tijd in remissie. Maar de typische CLL cursus omvat perioden van ziektevrije remissie afgewisseld met behandeling.
het maakt niet uit in welk kamp patiënten vallen, gegevens over langetermijnresultaten ontbreken. “Sommige van deze nieuwe middelen zoals Imbruvica bestaan pas sinds 2010, dus we weten niet wat de effecten zijn van langdurige, continue behandeling”, zegt Allan. “Bovendien worden veel van deze therapieën voor onbepaalde tijd gebruikt, zolang ze effectief zijn. Voor een prijs van meer dan $100.000 per jaar, dat is enorm duur.”
zelfs wanneer de behandeling werkt, vallen patiënten vaak terug. Wanneer dat gebeurt, kan chimerische antigenreceptor (CAR)-T celtherapie een optie zijn. Met deze therapie verwijderen artsen iemands
T-cellen, herontwikkelen ze om een CLL-specifiek eiwit genaamd CD19 te herkennen en plaatsen ze terug in de patiënt om kankercellen te helpen bestrijden. Maar in tegenstelling tot levenslange gerichte therapie, is CAR-T-celtherapie een eenmalige behandeling — een die waarschijnlijk verder zal worden getest en verder in de behandelingsketen zal worden geduwd.
” er waren verbazingwekkende resultaten bij zeer refractaire patiënten die geen andere opties hadden. Sommige patiënten zijn vele jaren weg, zonder aantoonbare ziekte in hun lichaam,” Allan zegt. Het grootste probleem: slechts 25% tot 35% van de patiënten bereikt duurzame remissies, of geen tekenen van kanker voor een redelijke hoeveelheid tijd.
zelfs deze cijfers beginnen te verschuiven. In City of Hope volgde Siddiqi ‘ s team 23 patiënten met refractaire CLL gedurende een mediaan van negen maanden en ontdekte dat meer dan 80% van hen algehele remissie bereikte met ongeveer 45% volledige remissies en ongeveer 70% MRD-negatieve resultaten had in hun bloed-en beenmergbiopten binnen een maand na het ontvangen van CAR-T-cellen. Deze resultaten waren duurzaam bij follow-ups van drie, zes en negen maanden en drie patiënten zijn nu meer dan een jaar gevolgd zonder recidief. “Nu onderzoeken we of de combinatie van CAR-T-celtherapie met Imbruvica nog betere reacties kan opleveren”, zegt Siddiqi.In de tussentijd hebben mensen als Dolinger en Evans het gevoel dat ze Russische roulette spelen. Dolinger ‘ s proef eindigde in februari 2018, en ze heeft zich sindsdien gericht op het versterken van haar immuunsysteem. Evans gebruikt al bijna 14 maanden Imbruvica/Venclexta en zijn bloedmarkers blijven binnen het normale bereik. “Maar ik ben altijd een stap voor, voor het geval ik weer terugval,” zegt hij.Wetenschappers geloven steeds meer dat er reden is voor Hoop. Hoewel deze nieuwere, krachtigere middelen nog niet bekend zijn als curatief, begint het aantal patiënten met refractaire CLL te krimpen. “Er zijn nog steeds patiënten die resistentie ontwikkelen, zelfs tegen de nieuwere middelen, maar ze maken een kleiner en kleiner percentage CLL-patiënten uit,” zegt Porter.
met de introductie van nieuwe en betere therapieën verandert CLL langzaam van een chronische ziekte die levenslange behandeling vereist naar een kanker die artsen kunnen uitroeien. “We weten niet of we er nog zijn, maar ik denk dat we kunnen gaan denken over het mogelijk genezen,” Porter zegt.Mensen als Evans en Dolinger verdedigen de oorzaak, nemen deel aan klinische proeven, vergroten het bewustzijn over nieuwe therapieën en zamelen zelfs geld in om onderzoek naar een genezing te bevorderen. Sinds de start van de behandeling in 2008, Evans heeft geholpen patiënten met nieuw gediagnosticeerde en refractaire ziekte in de Steungroep setting. Door zijn werk met de CLL Society, Evans geholpen bij het opzetten van meer dan 31 CLL-specifieke steungroep hoofdstukken in de VS. en twee in Canada. “Training support group facilitators is voor mij een tweede carrière geworden”, zegt hij.Door haar werk bij de Leukemia & Lymphoma Society heeft ook Dolinger een carrière in de CLL-wereld. Voor haar gaat het om actie ondernemen in plaats van aan de zijlijn te zitten — en het is een familieaangelegenheid geworden. “Mijn zonen hebben collectief $60.000 opgehaald voor CLL onderzoek,” zegt ze. “Het is hun manier om iets te doen om Mam te helpen.”