definities van infectie en ziekte met het Cytomegalovirus bij Transplantaatontvangers

Abstract

infectie en ziekte met het Cytomegalovirus (CMV) zijn belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij transplantaatontvangers. Met het oog op het ontwikkelen van een consistente melding van CMV in klinische onderzoeken werden definities van CMV-infectie en-ziekte ontwikkeld en gepubliceerd. Deze studie beoogt de definities van CMV te actualiseren op basis van recente ontwikkelingen in diagnostische technieken en aan deze definities het begrip indirecte effecten veroorzaakt door CMV toe te voegen.

in het afgelopen decennium zijn belangrijke vorderingen geboekt met betrekking tot de behandeling van cytomegalovirus (CMV) – infecties en-ziekten. Deze vooruitgang is mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van nieuwe diagnostische technieken voor de detectie van het virus en door de uitvoering van prospectieve klinische proeven met antivirale middelen. In het begin van de ontwikkeling van deze vooruitgang bleek het nuttig te zijn als in deze studies soortgelijke definities van belangrijke begrippen zouden kunnen worden gebruikt om de resultaten van verschillende proeven te kunnen vergelijken. Daarom werd een eerste reeks CMV-definities ontwikkeld en gepubliceerd als onderdeel van de werkzaamheden van de Vierde Internationale CMV-conferentie in Parijs in 1993 . Deze definities werden bijgewerkt tijdens de vijfde internationale CMV-conferentie in Stockholm in 1995 en zijn sindsdien in veel gepubliceerde studies gebruikt.

sinds 1995 hebben zich echter veel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van diagnostische technologieën voorgedaan en zijn nieuwe concepten, zoals de indirecte effecten van CMV, erkend. Daarom is het doel van dit rapport de gepubliceerde definities van CMV te actualiseren en uit te breiden, rekening houdend met de huidige kennis. De definities zijn hoofdzakelijk ontwikkeld voor toepassing op transplantatieontvangers, maar zij kunnen ook op andere immunocompromised individuen worden toegepast. Wij erkennen dat deze definities gedeeltelijk ongeschikt zijn voor toepassing op HIV-geïnfecteerde patiënten.

directe effecten

CMV-infectie

“CMV-infectie” wordt gedefinieerd als isolatie van het CMV-virus of detectie van virale eiwitten of nucleïnezuur in een lichaamsvocht of weefselmonster. Aanbevolen wordt om zowel de bron van de geteste monsters (bv. plasma, serum, volbloed, perifere bloedleucocyten, liquor, urine of weefsel) als de gebruikte diagnostische methode duidelijk te beschrijven.

CMV detectie in bloed

verschillende specifieke definities voor CMV detectie in bloed worden aanbevolen.

viremie. “Viremie” wordt gedefinieerd als de isolatie van CMV door een kweek waarbij gebruik wordt gemaakt van standaard-of schaalvialtechnieken.

antigeen. “Antigenemie” wordt gedefinieerd als de detectie van CMV pp65 in leukocyten.

Dnaemie. “Dnaemie” wordt gedefinieerd als de detectie van DNA in plasma -, volbloed-en geïsoleerde perifere bloedleucocyten of in buffy-coat-monsters. Er zijn verscheidene technieken beschikbaar voor de opsporing van DNAemia, met inbegrip van PCR-gebaseerde technieken, hybride vangst, en vertakte-keten DNA analyse. De tests kunnen zowel kwalitatief als kwantitatief zijn. Voor kwantitatieve tests moet de voor de kwantificering gebruikte techniek worden gespecificeerd. Het wordt aanbevolen om echte kwantitatieve, in plaats van semiquantatieve, technieken te gebruiken om de virusbelasting te meten.

Rnemie. “Rnemie” wordt gedefinieerd als de detectie van RNA (bijvoorbeeld door op nucleïnezuursequentie gebaseerde amplificatie of niet—commerciële reverse transcriptase–PCR) in plasma -, volbloed-of geïsoleerde perifere bloedleukocyten of in buffy-coat-monsters.

primaire CMV-infectie

“primaire CMV-infectie” wordt gedefinieerd als de detectie van CMV-infectie bij een persoon die eerder CMV-seronegatief bleek te zijn. Het optreden van de novo specifieke antilichamen bij een seronegatieve patiënt kan ook aanvaardbaar zijn voor de diagnose van CMV, op voorwaarde dat passieve overdracht van antilichamen via immunoglobuline of bloedproducten kan worden uitgesloten.

recidiverende infectie

“recidiverende infectie” wordt gedefinieerd als nieuwe detectie van CMV-infectie bij een patiënt die eerder een gedocumenteerde infectie heeft gehad en bij wie gedurende een interval van ten minste 4 weken tijdens actieve surveillance geen virus is gedetecteerd. Recidiverende infectie kan het gevolg zijn van reactivering van latent virus (endogeen) of herinfectie (exogeen).

herinfectie. “Herinfectie” wordt gedefinieerd als detectie van een CMV-stam die verschilt van de stam die de oorzaak was van de oorspronkelijke infectie van de patiënt. Voor gevallen waarin infectie kan worden aangetoond op 2 verschillende gelegenheden, herinfectie kan worden gedocumenteerd door het sequencen van specifieke gebieden van het virale genoom of door het gebruik van een verscheidenheid van moleculaire technieken die genen bekend polymorfe onderzoeken. Herinfectie wordt gediagnosticeerd als de 2 stammen verschillend zijn. De herinfectie kan ook worden afgeleid als de patiënt nieuwe immune reacties op epitopes ontwikkelt gekend om polymorf te zijn; nochtans, moet de interferentie van passief antilichaam worden uitgesloten.

reactivering. Reactivering wordt verondersteld als de 2 stammen niet te onderscheiden zijn, hetzij door specifieke gebieden van het virale genoom te rangschikken of door een verscheidenheid van moleculaire technieken te gebruiken die genen onderzoeken waarvan bekend is dat ze polymorf zijn.

CMV End-Organ Disease

een algemeen probleem houdt in hoe copathogenen samen met CMV moeten worden gerapporteerd. Het relatieve belang van elke ziekteverwekker is vaak moeilijk te beoordelen, en daarom is het belangrijk dat de aanwezigheid van copathogenen duidelijk wordt gerapporteerd.

pneumonie. “CMV pneumonie” wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van tekenen en/of symptomen van longziekte in combinatie met de detectie van CMV in bronchoalveolaire lavage vloeistof of longweefsel monsters. De detectie van CMV moet worden uitgevoerd door virusisolatie, histopathologisch onderzoek, immunohistochemische analyse of in situ hybridisatie. Detectie van CMV door PCR alleen kan te gevoelig zijn voor de diagnose van CMV-pneumonie en is daarom onvoldoende voor dit doel. De aanwezigheid van schimmel copathogenen, zoals Aspergillus species, samen met radiologische symptomen die kenmerkend zijn voor Aspergillus pneumonie (bijv., een halo-teken of een halvemaanteken) duidt op schimmelpneumonie in plaats van CMV-longontsteking.

gastro-intestinale aandoening. “CMV gastrointestinal disease” wordt gedefinieerd door identificatie van een combinatie van klinische symptomen uit het bovenste of onderste maagdarmkanaal, bevindingen van macroscopische mucosale laesies op endoscopie, en demonstratie van CMV-infectie (door cultuur, histopathologisch testen, immunohistochemische analyse, of in situ hybridisatie) in een gastrointestinal tract biopsie specimen. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV gastro-intestinale aandoeningen. Patiënten met CMV-ziekte die het darmkanaal impliceert meestal mucosale afwijkingen die kunnen worden gezien door de endoscopist, maar het uiterlijk van sommige van deze laesies is subtiel. Het spectrum van endoscopische laesies is variabel en varieert van fragmentarisch erytheem, exsudaten en microerosies tot diffuus oedemateuze mucosa, tot meervoudige mucosale erosies, tot diepe zweren en pseudotumoren. De diagnostische opbrengst voor CMV is hoger wanneer mucosale afwijkingen voor studie worden gericht. Als CMV wordt gedetecteerd in normale slijmvliezen in de buurt van een laesie die overeenkomt met die typerend voor CMV-infectie, kan dit worden aanvaard als CMV-gastro-intestinale aandoening.

Hepatitis. “CMV hepatitis” wordt gedefinieerd door bevindingen van verhoogde bilirubine en/of enzymspiegels tijdens leverfunctietesten, afwezigheid van enige andere gedocumenteerde oorzaak van hepatitis en detectie van CMV-infectie (door kweek, psychopathologische testen, immunohistochemische analyse, of in situ hybridisatie) in een leverbiopsie-Monster. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV-hepatitis omdat dit de aanwezigheid van voorbijgaande viremie kan impliceren. Documentatie van CMV (d.w.z. door immunohistochemische analyse) in het leverweefsel is nodig. Andere pathogenen, zoals hepatitis C-virus, kunnen aanwezig zijn zonder de diagnose van CMV-hepatitis uit te sluiten.

ziekte van het CZS. “Ziekte van het CZS” wordt gedefinieerd door de identificatie van CZS-symptomen samen met de detectie van CMV in CSF-monsters, door kweek of PCR, of in hersenbiopsie-monsters, door kweek, histopathologisch onderzoek, immunohistochemische analyse of in situ hybridisatie.

Retinitis. Laesies die kenmerkend zijn voor CMV-retinitis moeten door een oogarts worden bevestigd.

nefritis. “CMV nefritis” kan worden gedefinieerd door de detectie van CMV-infectie (door cultuur, immunohistochemische analyse, of in situ hybridisatie) samen met de identificatie van histologische kenmerken van CMV-infectie in een nierbiopsie Monster verkregen van een patiënt met nierdisfunctie. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV-nefritis. Bovendien voldoet de detectie van CMV in de urine van een patiënt met nierdisfunctie niet aan de definitie van CMV-nefritis.

Cystitis. “CMV cystitis” wordt gedefinieerd door de detectie van CMV-infectie (door cultuur, immunohistochemische analyse, of in situ hybridisatie) samen met de identificatie van conventionele histologische kenmerken van CMV-infectie in een blaasbiopsie Monster verkregen van een patiënt met cystitis. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV cystitis. Bovendien voldoet detectie van CMV in urine in combinatie met identificatie van symptomen niet aan de definitie van CMV cystitis.

Myocarditis. “CMV myocarditis” wordt gedefinieerd door de detectie van CMV-infectie (door kweek, immunohistochemische analyse of in situ hybridisatie) samen met de identificatie van conventionele histologische kenmerken van CMV-infectie in een hartbiopsie-Monster verkregen van een patiënt met myocarditis. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV myocarditis.

Pancreatitis. De definitie van CMV pancreatitis vereist de detectie van CMV-infectie (door kweek, immunohistochemische analyse, of in situ hybridisatie) samen met de identificatie van conventionele histologische kenmerken van CMV-infectie in een pancreasbiopsie-exemplaar verkregen van een patiënt met pancreatitis. Detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende voor de diagnose van CMV pancreatitis.

andere ziektecategorieën. CMV kan ook ziekte veroorzaken in andere organen, en de definities van deze aanvullende ziektecategorieën omvatten de aanwezigheid van compatibele symptomen en tekenen en documentatie van CMV door biopsie (detectie van CMV door PCR alleen is onvoldoende), met uitsluiting van andere relevante oorzaken.

CMV-syndroom. De term “CMV-syndroom” moet worden vermeden. Hoewel wordt erkend dat CMV de combinatie van koorts en beenmergsuppressie kan veroorzaken die gewoonlijk wordt gebruikt om de ziekteentiteit te definiëren, kunnen de zelfde symptomen verscheidene andere verschillende oorzaken in de ontvangers van de stamceltransplantatie hebben, met inbegrip van dergelijke virale besmettingen zoals menselijk herpesvirus 6 (HHV-6), mogelijk menselijk herpesvirus 7, en adenovirus. Antivirale geneesmiddelen kunnen enig effect hebben tegen deze virussen, waardoor interpretatie van causaliteit moeilijk is. Dus, als de term “CMV-syndroom” moet worden gebruikt, moet het alleen worden gebruikt na het testen is gedaan voor HHV-6, op zijn minst.

bij ontvangers van een vast orgaantransplantaat is het CMV-syndroom beter gedefinieerd. Momenteel zijn de minimumeisen voor de definitie de gedocumenteerde aanwezigheid van koorts (temperatuur >38°C) gedurende ten minste 2 dagen binnen een periode van 4 dagen, de aanwezigheid van neutropenie of trombocytopenie en de detectie van CMV in bloed. Het is belangrijk dat gevallen van CMV-syndroom worden onderscheiden van gevallen van end-organ disease wanneer studies worden gemeld.

CMV-geassocieerd transplantaatfalen. Verschillende publicaties hebben gesuggereerd dat CMV transplantaatfalen kan veroorzaken na stamceltransplantatie. Het is moeilijk om CMV-geassocieerd transplantaatfalen te definiëren, omdat er verschillende andere mogelijke oorzaken van transplantaatfalen bestaan, waaronder transplantaatafstoting, terugval van hematologische ziekte, geneesmiddeltoxiciteit en infectie met andere virussen (bijv. HHV-6, Epstein-Barr-virus en parvovirus). Als de term “CMV-geassocieerd transplantaatfalen” moet worden gebruikt, zijn de minimale vereisten voor de definitie ernstige pancytopenie, beenmerghypoplasie, detectie van CMV (door kweek) in het beenmerg samen met uitsluiting van afstoting, recidief (bepaald door gebruik van geschikte technieken) en HHV-6.

toekomstperspectieven

verschillende nieuwe diagnostische technieken zijn in ontwikkeling, waarvan de belangrijkste technieken zijn voor de beoordeling van de virusbelasting. Deze technieken kunnen ook worden gebruikt om end-organ disease te definiëren, maar ze kunnen niet worden geïntroduceerd in een document over definities totdat zorgvuldig uitgevoerde prospectieve klinische studies zijn uitgevoerd om de resultaten van virusbelastingsmetingen bij patiënten met CMV-ziekte (volgens de huidige definities) te vergelijken met die bij patiënten zonder CMV-ziekte.

indirecte effecten

naast het direct veroorzaken van eindorgaanziekten wordt CMV statistisch geassocieerd met transplantaatafstoting, versnelde atherosclerose en schimmels-of bacteriële superinfectie, die gezamenlijk bekend staan als de “indirecte effecten” van CMV . CMV-infectie had eerder moeten worden gedocumenteerd dan het indirecte effect waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met CMV. Het bewijs voor associatie van CMV met deze aandoeningen is gebaseerd op epidemiologische bevindingen die wijzen op een verhoogd risico op indirecte effecten veroorzaakt door CMV bij patiënten die al geïnfecteerd zijn met CMV. Ander bewijs is gebaseerd op bevindingen van verminderde incidentie van indirecte effecten tijdens onderzoeken met antivirale therapie. Dit bewijs zal kort worden herzien, samen met gepostuleerde mechanismen.

Acute transplantaatafstoting

uit verschillende cohortstudies blijkt dat CMV-infectie geassocieerd is met een verhoogd risico op acute transplantaatafstoting. Dit is aangetoond voor ontvangers van hart -, long -, nier-en levertransplantaties.

in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek verminderde valacyclovir significant door biopsie bevestigde afstoting bij transplantaatontvangers van D+R (CMV-seropositieve donor/CMV-seronegatieve ontvanger). De Kaplan-Meier-curven die in de studie van Lowance et al. geef een schatting van het tijdstip waarop CMV-geïnduceerde transplantaatafstotingen voorkomen door profylaxe.Transplantatie atherosclerose

na harttransplantatie werd CMV-infectie geassocieerd met een hogere incidentie en ernst van coronaire atherosclerose en een hoger percentage transplantaatverlies bij CMV-seropositieve harttransplantatiepatiënten . In een rattenmodel versnelde CMV-infectie cardiale allograft atherosclerose . Dit effect kan worden voorkomen door toediening van profylactisch ganciclovir . Een post-hocanalyse van een studie, waaruit bleek dat profylactische toediening van ganciclovir na harttransplantatie de CMV-ziekte remde, meldde dat dit medicijn ook de incidentie van atherosclerose verminderde . Omdat het risico op het ontwikkelen van posttransplantatie atherosclerose wordt verminderd door het gebruik van calciumkanaalblokkers, werden patiënten gestratificeerd op basis van hun gebruik van dergelijke geneesmiddelen. In een vergelijking van de ganciclovir-en placebogroepen werd een significant verschil gezien in de incidentie van atherosclerose bij patiënten die geen calciumkanaalblokkers gebruikten, maar er was geen verschil zichtbaar bij patiënten die calciumkanaalblokkers gebruikten.

CMV infecteert en verandert de vasculaire gladde spiercelgroei door remming van de tumorsuppressor p53 . Verlies van p53-activiteit kan de proliferatie van gladde spieren en dus een verhoogde intimale dikte vergemakkelijken. CMV gen US 28 is een chemokinereceptor die chemotaxis naar een plaats van ontsteking veroorzaakt wanneer het in gladde spiercellen wordt getransfecteerd . CMV de besmetting kan intracellular reactieve zuurstofspecies in vasculaire vlotte spiercellen ook veroorzaken en dan hen gebruiken om zijn eigen genuitdrukking en replicatie via activering van NF-kB te vergemakkelijken . CMV kan een procoagulerend effect uitoefenen door glycoproteïnen tot expressie te brengen aan het oppervlak van geïnfecteerde endotheelcellen, waardoor de hechting van polymorfonucleaire leukocyten wordt verhoogd .

secundaire infecties

CMV seropositiviteit is een risicofactor voor invasieve schimmelinfectie bij ontvangers van beenmerg-en levertransplantaties . Bij harttransplantatiepatiënten kan de toediening van profylactisch ganciclovir de incidentie van schimmelinfecties verminderen . Een groot gerandomiseerd, dubbelblind, placebocontrolled onderzoek waarbij niertransplantatiepatiënten betrokken waren, toonde aan dat valacyclovir de incidentie van niet – herpesvirusinfecties in de D+R-groep significant kan verminderen . Secundaire infecties kunnen zich ontwikkelen via verschillende mechanismen; CMV kan bijvoorbeeld mucosale oppervlakken verstoren, de patiënt predisponeren voor superinfectie, of het kan veranderingen in humorale en celgemedieerde immuniteit veroorzaken.

de gegevens die in alle in de sectie indirecte effecten genoemde studies zijn gepresenteerd, impliceren sterk dat de indirecte effecten van CMV bij transplantatieontvangers reëel en belangrijk zijn, en zij suggereren ook dat toekomstige studies met antivirale geneesmiddelen zodanig moeten worden opgezet dat er voldoende onderzoekspopulaties en duidelijk gedefinieerde eindpunten worden opgenomen, zodat deze effecten naar behoren kunnen worden beoordeeld.