Hier ist, was über Celastrol bekannt ist, das 2015 wegen seiner starken Anti-Adipositas-Wirkung weithin gefeiert wurde. Es stammt aus den Wurzeln der Donnergottrebe. Es erhöht die Empfindlichkeit des Gehirns gegenüber Leptin, dem Hormon, das signalisiert, dass wir genug zu essen haben. Es hat die Nahrungsaufnahme bei übergewichtigen Mäusen um fast 80 Prozent reduziert und bis zu 45 Prozent Gewichtsverlust verursacht. Es befindet sich jetzt in klinischen Phase-1-Studien, die von ERX Pharmaceuticals durchgeführt werden; Phase-2-Studien sollen in diesem Jahr beginnen.
Was nicht bekannt ist, ist, wie Celastrol das Gehirn empfindlicher für Leptin macht. Eine Studie in der heutigen Naturmedizin liefert endlich eine Antwort.
Ein Team unter der Leitung von Umut Ozcan, MD, in der Abteilung für Endokrinologie am Boston Children’s Hospital, identifizierte ursprünglich Celastrol durch einen Bildschirm von mehr als 1.000 Verbindungen. Ozcan gründete später ERX, um Celastrol und andere Leptinsensibilisatoren in die klinische Entwicklung zu bringen.
Ozcan und Kollegen zeigen nun, dass Celastrol über einen entzündungsfördernden Signalweg wirkt, indem es die Mengen eines Rezeptors namens IL1R1 erhöht. Dieser Rezeptor, der Signale vom Zytokin Interleukin 1 empfängt, ist im Wesentlichen der Gatekeeper für die metabolischen Wirkungen von Celastrol, so die Studie.
Dies ist ein neues Kapitel zum Verständnis der Regulierung des Hungers.
“ Wenn Sie IL1R1 ausschalten, sind die Leptin-sensibilisierenden und Anti-Adipositas-Effekte von Celastrol vollständig verschwunden „, sagt Ozcan, der leitende Forscher der Studie.
Mäuse mit IL1R1-Mangel verloren auch die anderen metabolischen Vorteile von Celastrol, darunter die Eindämmung der Insulinresistenz und des Typ-2-Diabetes.
Was ist gut?
Wissenschaftlich erscheint der Befund etwas überraschend. Es wurde angenommen, dass Entzündungsreize — Zytokine oder die Aktivierung entzündlicher Signalwege — die Entwicklung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes vorantreiben.
Aber Studien, die von Ozcans Team in Nature Medicine (2011) und Cell (2017) veröffentlicht wurden, legen nahe, dass die Beziehung zwischen Entzündung und Fettleibigkeit komplexer ist als bisher angenommen. Diese Studien zeigten, dass entzündliche Signale tatsächlich vorteilhaft und erforderlich sind, um die Glukosehomöostase unter Kontrolle zu halten. Tatsächlich ist Leptin selbst ein entzündungsförderndes Zytokin, bemerkt Ozcan.
“ Ich glaube, dass entzündliche Signalkaskaden fälschlicherweise als Sündenbock der Adipositas- und Diabetesforschung angesehen wurden „, sagt er. „Im Gegenteil, unsere Arbeit hat gezeigt, dass es wahrscheinlich die Funktionsstörung entzündungsfördernder Signalwege ist, die zur Entwicklung von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes beiträgt. Das Problem ist, dass der Körper resistent gegen Zytokin-Signalisierung wird, anstatt Zytokin-Aktion ist das Problem.“
In jedem Fall glauben die Forscher, dass es möglich sein kann, die Zytokinsignalisierung über ILR1 zu nutzen, um unseren Stoffwechsel zu verändern und uns beim Abnehmen zu helfen.
IL1R1 finden
Ozcans Team identifizierte die Rolle von ILR1 durch einen schrittweisen Ansatz. Die Forscher untersuchten zunächst, wie Celastrol die Genexpression im Hypothalamus verändert, dem Teil des Gehirns, in dem Leptin seine Signalübertragung durchführt. Sie schufen drei Gruppen: magere Mäuse, Mäuse, die durch Überfütterung fettleibig wurden, und Mäuse, die fettleibig waren, weil ihnen funktionierende Leptinrezeptoren fehlten.
Durch die Analyse der RNA im Hypothalamus in jeder Gruppe, Ozcan und Kollegen erstellt eine Liste von Genen, deren up-oder down-Regulation könnte plausibel Konto für celastrol Effekte.
Schließlich verengte sich ihre Suche auf Gene, die in den adipösen Mäusen verändert waren und ihre Leptinrezeptoren behielten. IL1R1 stieg an die Spitze der Liste.
Hören Leptin
Bisher Celastrol produziert ermutigende Gewichtsverlust Ergebnisse in den frühen klinischen Studien. Sollte es jedoch letztendlich scheitern, eröffnet der IL1R1-Befund neue Möglichkeiten.
„Wir werden nun untersuchen, was IL1R1 hochreguliert“, sagt Ozcan. „Es könnte zur Entwicklung neuer Moleküle für die Behandlung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten führen. Dies ist ein neues Kapitel zum Verständnis derregulierung des Hungers.“
Xudong Feng, PhD, und Dongxian Guan, PhD, von der Abteilung für Endokrinologie am Boston Children’s Hospital waren Co-Erstautoren des Papiers. Die Studie wurde vom Department of Medicine am Boston Children’s Hospital, den National Institutes of Health und der Fidelity Biosciences Research Initiative finanziert. Ozcan ist wissenschaftlicher Gründer, Aktionär und Mitglied des Board of Directors von ERX Pharmaceuticals.