Was ist der Beweis, um Clonidin als adjuvantes Analgetikum zu unterstützen?

Juli / August 2019 Fragen Sie den Experten – Clonidin kann bei neuropathischen Schmerzen von Vorteil sein, es fehlen jedoch weitere Untersuchungen zu Wirkmechanismen.

Aktuelle Clonidin-Indikationen

Clonidin ist ein partieller Agonist mit Alpha-2a/Alpha-1-Selektivität. Es ist weit in der Anästhesie und in der Schmerztherapie in den Tieren und in den Menschen nachgeforscht worden. Clonidin verbessert die analgetische Wirkung von Opioiden und Lokalanästhetika. Die Verwendung von Clonidin zur Schmerztherapie kann Nebenwirkungen wie Hypotonie und Sedierung verursachen.1 Clonidin ist als folgende von der FDA zugelassene Produkte erhältlich: orale Tablette, Retardtablette, transdermales Pflaster und Epidurallösung. Clonidin wird auch oft zu einer topischen Formulierung zusammengesetzt. Bei Krebsschmerzen beträgt die empfohlene Dosierung 30 mcg / h als kontinuierliche epidurale Infusion, titriert basierend auf dem klinischen Ansprechen.2 Bei neuropathischen Schmerzen wurde transdermales Clonidin von 0,1 mg / Tag auf 0,3 mg / Tag titriert oder dreimal täglich als 0,1% Gel aufgetragen.3

Anwendung bei krebsbedingten Schmerzen

Clonidin Epidural Injection ist von der FDA für die Zusatzbehandlung von krebsbedingten Schmerzen zugelassen. Es ist indiziert als Kombination mit Opioiden bei Krebspatienten mit starken Schmerzen, die nicht mit Opioiden allein kontrolliert werden können. In einer randomisierten kontrollierten Studie (n = 85) war epidurales Clonidin bei 45% der Patienten erfolgreich bei der Schmerzlinderung, verglichen mit 21% der Patienten in einer Placebogruppe. Die einzige Untergruppe in dieser Studie, die eine signifikante analgetische Wirkung berichtete, war die Gruppe der Patienten mit neuropathischen Schmerzen.4 Es gibt auch eine Off-Label-Indikation für transdermales Clonidin-Pflaster zur Behandlung chronischer Schmerzen; Das Pflaster gilt als am wirksamsten bei der Behandlung von Schmerzen, die als scharf und schießend beschrieben werden.5

Die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 für Krebsschmerzen bei Erwachsenen listen epidurale oder intrathekale Clonidin-Infusionen als häufig verwendetes interventionelles Verfahren auf. Diese Behandlung kann bei Patienten angezeigt sein, bei denen eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Schmerzlinderung durch eine Nervenblockade besteht oder bei denen eine ausreichende Analgesie durch andere Medikamente nicht erreicht werden kann oder bei denen unerträgliche Nebenwirkungen auftreten.6

Anwendung bei peripherer diabetischer Neuropathie

In einem Cochrane-Review zur Anwendung von topischem Clonidin bei Patienten mit peripherer diabetischer Neuropathie (PDN) wurden zwei Studien bewertet. (Es wurden keine Studien zu topischem Clonidin bei anderen Schmerzzuständen gefunden, und in beiden Studien wurde ein mäßiges bis hohes Risiko für Verzerrungen festgestellt.) Topisches Clonidin lieferte im Vergleich zu Placebo signifikant bessere Ergebnisse bei einer Verringerung der Schmerzintensität um mindestens 30% (Risikoverhältnis: 1, 35, 95% -Konfidenzintervall: 1, 03 bis 1, 77), aber nicht besser bei einer Verringerung der Schmerzintensität um mindestens 50%. Die Zahl, die zur Behandlung benötigt wurde, betrug 8,33, was höher ist als bei anderen Behandlungen für PDN. Es gab keinen Unterschied bei unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen. Die Gutachter kamen zu dem Schluss, dass topisches Clonidin nicht als Erstlinientherapie bei PDN angewendet werden sollte, sondern in Betracht gezogen werden kann, wenn andere Behandlungsoptionen versagt haben oder kontraindiziert sind.7

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Clonidin bei der Behandlung von Schmerzen ist nicht vollständig verstanden. Als epidurale Infusion erzeugt Clonidin eine dosisabhängige analgetische Wirkung, indem es die Schmerzsignalübertragung an das Gehirn verhindert. Es wird angenommen, dass Clonidin bei Alpha-2-Adrenorezeptoren im Rückenmark Analgesie erzeugt, wodurch die Analgesie auf Körperregionen beschränkt wird, die von Wirbelsäulensegmenten innerviert werden.4 Zwei vorgeschlagene Mechanismen für die analgetischen Wirkungen von Clonidin umfassen die Verringerung der Glutamat- und exzitatorischen Neuropeptidfreisetzung von zentralen afferenten Terminals sowie die Hyperpolarisation von dorsalen Hornneuronen.

In einer Studie wurden die Wirkungen von Clonidin auf N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) -Rezeptoren bei neuropathischen Schmerzen bei Ratten untersucht. Die Studie fand eine Assoziation von Clonidin, die eine unterdrückte Phosphorylierung im NMDA-Rezeptor NR1 im Rückenmarkshorn verursacht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht entdeckt wurde, könnten die Ergebnisse auf die Aktivierung von Alpha-2-Rezeptoren zurückzuführen sein, die cAMP hemmen, was zu einer Verringerung der Proteinkinase A (PKA) -Aktivität führt. Aufgrund der Abhängigkeit der PKA-Aktivität vom NMDA-Strom kann eine Verringerung der PKA zu dem verringerten NMDA-Strom geführt haben. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine verminderte thermische Hyperalgesie und mechanische Allodynie bei neuropathischen Ratten, die mit intrathekalem Clonidin behandelt wurden.8

Mehrere andere Mechanismen von Clonidin wurden vorgeschlagen. Alpha-2-Agonisten können eine Analgesie hervorrufen, indem sie die Noradrenalinfreisetzung von präjunktionellen Alpha-2-Rezeptoren hemmen, was eine sympatholytische Wirkung auslöst.9 Alpha-2-Agonisten können eine analgetische Wirkung erzeugen, indem sie Alpha-2-Adrenozeptoren im Locus coeruleus aktivieren. Schmerzlinderung kann durch Hemmung der Na + -Kanäle verursacht werden. Insbesondere hemmte Clonidin NaV1.7, eine tetrodotoxinempfindliche Na + -Kanal-Isoform, in kultivierten Rindernebennieren-Chromaffinzellen. In Kombination mit Lidocain wurde eine additive inhibitorische Wirkung auf NaV1.7 erzielt.10

Schlussfolgerung

Zusammenfassend ist Clonidin von der FDA für die Zusatzbehandlung bei Krebsschmerzen zugelassen und kann bei neuropathischen Schmerzen von Vorteil sein. Der Wirkungsmechanismus für die analgetischen Wirkungen von Clonidin muss noch verstanden werden, wobei mehrere Möglichkeiten beschrieben, aber nicht bestätigt werden.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Piaz V. Alpha2-Agonisten als Analgetika. Med Res Rev. 2009;29(2):339-368.
2. NIH. Nationalbibliothek für Medizin. Verfügbar unter: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Zugriff am 20.November 2019.
3. Kumar A., Maitra S., Khanna P., Baidya DK. Clonidin zur Behandlung chronischer Schmerzen: Ein kurzer Überblick über die aktuellen Erkenntnisse. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. Duraclon (Clonidinhydrochlorid) Injektion . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; Mai 2010.
5. Clonidin. In: IBM Micromedex DRUGDEX (elektronische Version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Erhältlich unter: www.micromedexsolutions.com . Zugriff am 6. November 2018.
6. Nationales umfassendes Krebsnetzwerk. Richtlinien für Krebsschmerzen bei Erwachsenen (Version 2.2016).
7. Wrzosek A, Woron J, Dobrogowski J, et al. Topisches Clonidin bei neuropathischen Schmerzen. Cochrane Database Syst Rev. 201531;8:CD010967.
8. Roh DH, Kim HW, Yoon SY, et al. Intrathekales Clonidin unterdrückt die Phosphorylierung der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-NR1-Untereinheit in spinalen dorsalen Hornneuronen von Ratten mit neuropathischen Schmerzen. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodale Analgesie, aktuelle Konzepte und Überlegungen zu akuten Schmerzen. Curr Schmerz Kopfschmerz Rep. 2017;21(1): 3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Dexmedetomidin und Clonidin hemmen die Funktion von Na (v) 1.7 unabhängig vom Alpha (2) -Adrenozeptor in Nebennieren-Chromaffinzellen. J Anesth. 2011;25(4):549-557.