NEW ORLEANS – Mutationen in zwei Arten von Genen, Gatekeeper und Caretaker, erklären sowohl das Fortschreiten der Zellen von normal zu krebsartig als auch den Wirkungsmechanismus wirksamer Antitumormittel, sagte Bert Vogelstein, MD, von der Johns Hopkins University School of Medicine, auf der Plenarsitzung der 89. Jahrestagung der American Association for Cancer Research.
„Gatekeeper“ sind die Gene, die unbedingt inaktiviert werden müssen, bevor eine Zelle krebsartig werden kann. Tumorsuppressorgene sind Beispiele für Gatekeeper. „Hausmeister“ sind Gene, die an der Aufrechterhaltung der genetischen Stabilität und der Minimierung der Rate beteiligt sind, mit der Mutationen bei Gatekeepern auftreten.
Dr. Vogelstein veranschaulichte anhand familiärer Darmkrebserkrankungen, wie Defekte in Gatekeeper-Genen und Caretaker-Genen zu Krebs führen können. Er sagte, dass etwa 20% der Darmkrebserkrankungen vererbt zu sein scheinen, und diese vererbten Krebsarten sind von drei Arten: hohe Penetranz, mittlere Penetranz und niedrige Penetranz.
Ein Beispiel für familiären Darmkrebs mit hoher Penetranz ist die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die durch eine Mutation im APC-Gen verursacht wird. APC ist ein Gatekeeper-Gen, das Tumore unterdrückt. Wenn es inaktiviert wird, bilden sich Hunderte oder Tausende von Polypen im Dickdarm, und einige werden unweigerlich zu Krebs fortschreiten, wenn sie nicht entfernt werden.
Subtilere Mutationen im Gate-Keeper-APC-Gen können zumindest einigen familiären Dickdarmkrebsarten mit geringer Penetranz zugrunde liegen. Die sogenannte „I1307K-Permutation“ bei aschkenasischen Juden ist ein Beispiel. Eine Mutation im APC-Gen am Codon 1307 führt zu einer Reihe von acht Adeninen hintereinander, einer instabilen Sequenz.
Diese Mutation findet sich bei 6% der gesunden Aschkenasier, bei 12% der Menschen mit Darmkrebs, bei 17% derjenigen, die vor ihrem 65. Lebensjahr an Darmkrebs erkrankten, und bei fast 30% der Menschen mit Darmkrebs in der Familiengeschichte.
„Großer Teil“ von APC gelöscht
„Diese Instabilität, die sich aus diesem Lauf von A ergibt, verursacht oft die Insertion eines zusätzlichen A oder einer Mutation an umgebenden Sequenzen“, sagte Dr. Vogelstein. Diese zweite Änderung bewirkt dann die Deletion eines großen Teils des APC-Proteins.
„Man muss sich fragen, ob andere subtile Mutationen in anderen Gatekeeper-Genen für eine gewisse Krebsanfälligkeit bei anderen Krankheiten verantwortlich sind, einschließlich anderer Kolon-Prädispositionssyndrome“, sagte Dr. Vogelstein. Viele Varianten, die jetzt als Polymorphismen angesehen werden, könnten tatsächlich subtile Prämutationen sein, sagte er.
Hereditärer Nonpolyposis-Dickdarmkrebs (HNPCC), auch bekannt als Lynch-Syndrom, ist ein Beispiel für einen Krebs mittlerer Penetranz, der durch eine Mutation in einem Hausmeistergen verursacht wird. Im Gegensatz zu FAP haben Patienten nur wenige Polypen, aber jeder Polyp hat ein hohes Risiko, krebsartig zu werden.
„Das Syndrom wird durch Defekte in der Mismatch-Reparatur verursacht, einem der Reparatursysteme, die für die Behebung von Fehlern verantwortlich sind, die während der DNA-Replikation auftreten“, sagte Dr. Vogelstein. Infolgedessen ist die Mutationsrate in Tumoren von Patienten mit HNPCC sehr hoch.
FAP-Patienten mit einem Gatekeeper-Gendefekt haben eine beschleunigte Tumorinitiierung, aber eine normale Tumorprogression (20 bis 40 Jahre). HNPCC-Patienten, die einen Hausmeister-Gendefekt haben, haben eine normale Tumorinitiierung, aber eine beschleunigte Tumorprogression (3 bis 5 Jahre). Trotz dieser beiden sehr unterschiedlichen Defekte mit zwei sehr unterschiedlichen Mechanismen sei das Ergebnis in einer Hinsicht das gleiche, sagte er: Die Patienten erkranken im Durchschnittsalter von 42 Jahren an Darmkrebs.
Ein weiteres gemeinsames Merkmal von Darmkrebs ist die genetische Instabilität (ein Merkmal, argumentierte Dr. Vogelstein, das dem Modell der Entwicklung von Darmkrebs hinzugefügt werden sollte). Die genetische Instabilität in HNPCC, sagte er, wird durch den Mismatch-Reparaturdefekt verursacht, der es Mutationen ermöglicht, sich schnell anzusammeln.
Bei den meisten anderen Darmkrebsarten scheint es eine andere Art von Instabilität zu geben, die auf ein defektes mitotisches Checkpoint-Gen zurückzuführen ist, sagte Dr. Vogelstein. Ein Checkpoint-Gen ist eines, das verhindert, dass sich Chromosomen teilen, bis alle entsprechend ausgerichtet sind.
Es gibt wahrscheinlich Dutzende von Checkpoint-Genen, sagte er. Wenn es eine Mutation in einem Checkpoint-Gen gibt, kann die Chromosomenreplikation schief gehen, und Tochterzellen können am Ende Chromosomenstücke fehlen. Im Laufe der Zeit verlieren Nicht-HNPCC-Tumoren ein Drittel ihrer Chromosomenarme.
Dr. Vogelstein schloss mit dem Argument, dass alle aktuellen Krebsmedikamente, die eine Remission oder Heilung bewirken, nur auf eine Weise wirken: „Sie nutzen die Tatsache aus, dass Checkpoints der einen oder anderen Form in Krebszellen defekt sind. Das ist der Grund, warum einige Krebsarten empfindlicher auf diese Medikamente reagieren als normale Zellen.“