Vitamin B12 Coenzym und seine Modellverbindungen

Vitamin B12 oder Cyanocobalamin wurde zuerst als antiperniziöser Anämiefaktor isoliert. Es fasziniert Chemiker seit langem wegen seiner einzigartigen komplexen Struktur und vielfältigen katalytischen Aktivitäten. Vitamin B12 ist biologisch inaktiv und seine aktiven Formen sind als B12-Coenzyme oder Cofaktoren bekannt, die eine wichtige Rolle bei den essentiellen enzymatischen Reaktionen im Zusammenhang mit Nukleinsäure-, Protein- und Lipidsynthesen spielen. Vitamin B12 wird von Mikroorganismen (Bakterien / Pilzen) produziert und dies ist nur Vitamin, das Metall (Kobalt) enthält. Pflanzen produzieren oder enthalten kein Vitamin B12 und Nahrungsquellen sind Ei, Fleisch, Fisch, Milch und andere Milchprodukte.

Lenhert und Crowfoot-Hodgkin entdeckten 1961, dass das B12-Coenzym eine Adenosylgruppe enthält, die durch eine direkte C-Co-Bindung mit dem Cobalt-Zentrum verbunden ist, was zum ersten Mal das Vorhandensein einer Metall-Kohlenstoff-Bindung in den biologischen Systemen anzeigte (Abb. 1). Die Co-C-Bindung im B12-Coenzym gilt als eine der stabilsten σ-Organocobalt-Bindungen, die jemals berichtet wurden. Es zeigte sich, dass das makrozyklische Ligandensystem im Vitamin B12 die Eigenschaften von Kobalt signifikant beeinflusst und modifiziert, so dass es eine hochstabile Co–C-Bindung bilden kann. Crowfoot-Hodgkin wurde mit dem Nobelpreis für Chemie (1964) für die Bestimmung der komplexen Festkörperstruktur des Vitamins B12 (zusammen mit den Strukturen anderer Moleküle von biologischer Bedeutung, wie Penicillin und Cholesterin) durch Röntgenbeugungsspektroskopie belohnt.

Die bekannten B12-Coenzyme/Cofaktoren sind Alkylcobalamine (RCbl), bestehend aus einem Kobaltkomplex aus Tetrapyrrol-makrocyclischem Liganden (Corrin-Ring) mit einem pendenten Nukleotid (intramolekular gebundenes 5,6-Dimethylbenzimidazol), das die fünfte Koordinationsstelle eines oktaedrischen Co (III) einnimmt, und die sechste Position wird von verschiedenen R-Gruppen in verschiedenen Cofaktoren, Methylcobalamin (MeCbl, R = CH3) und Coenzym B12 (5′) besetzt -Desoxyadenosylcobalamin, AdoCbl, R = 5′-desoxyadenosyl). In Vitamin B12 ist die sechste Position von einem CN-Liganden (Cyanocobalamin, CNCbl, R = CN) besetzt und es ist eine biologisch inaktive Spezies. Das Corrin-Ringsystem in Vitamin B12-Coenzymen ist grob planar und die kurzen Seitenketten (Acetamid) erstrecken sich oberhalb der Corrin-Ringebene, während sich die langen Seitenketten (Propionamid) unterhalb der Ringebene erstrecken. Aus chemischer Sicht sind Alkylcobalamine stabile und säurebeständige, aber thermo- und photolabile Organocobaltkomplexe. Vitamin B12-Coenzyme zeigen eine hohe Reaktivität nur in Gegenwart entsprechender Apoenzyme und ihre Labilisierungsrate der Co-C-Bindung könnte um den Faktor 10 erhöht werden13, Dies deutet darauf hin, dass Proteinkonformationsänderungen eine wichtige Rolle für die Stabilität und Reaktivität der Co–C-Bindung spielen.

Alle bekannten Reaktionen von B12-abhängigen Enzymen beinhalten das Herstellen und Brechen der Co–C-Bindung. Die verschiedenen Arten der Spaltung der Co-C σ-Bindungen wurden für die beiden Vitamin B12-Coenzyme AdoCbl und MeCbl postuliert. Enzyme, die Adenosylcobalamin (AdoCbl) Coenzym enthalten, erfordern die homolytische Spaltung der Co–C-Bindung, was zur Bildung von Cob (II) alamin und 5′-Desoxyadenosylradikal führt, z. B. Isomerase- und Mutaseenzyme, die die intramolekulare 1,2-Verschiebung eines Wasserstoffatoms und einer elektronegativen Gruppe katalysieren.

Methylcobalamin (MeCbl) ist ein Cofaktor in Methyltransferase–Enzymen, die eine heterolytische Spaltung der Co-C-Bindung erfordern, wobei beide Elektronen auf Kobalt verbleiben, was zur Bildung von Methylcarbokation und Co (I) alamin führt. Diese Enzyme sind an den Methyltransferreaktionen beteiligt, z. B. Methioninsynthase. (Abb. 3).

Vitamin-B12-Coenzym-Modelle

Nach der Pionierarbeit von Hodgkin wurde über eine große Anzahl von Organocobalt-Verbindungen berichtet, und einige dieser Verbindungen wurden als Modelle für Vitamin B12 vorgeschlagen. G. N. Schrauzer und Kohnle berichteten 1964, dass die Reaktion von B12-Coenzym mit viel einfacheren Co (III) -Komplexen des monoanionischen Dimethylglyoxims (dmgH), der R-Gruppe und B simuliert werden kann (Abb. 4).

Hier ist R eine organische Gruppe σ-gebunden an Kobalt, z.B. Alkyle, und B ist ein neutraler axialer Basenligand trans zu Co–C-Bindung, z.B. Pyridin, H2O, etc. Diese Verbindungen wurden als „Cobaloxime“ bezeichnet, um ihre Ähnlichkeit mit Cobalaminen hervorzuheben. Zahlreiche Cobaloxime mit verschiedenen äquatorialen Dioximen und axialen Liganden (R und B) wurden synthetisiert, um die Wirkung der sterischen und elektronischen Natur von Liganden auf die Co–C-Bindungsstabilität zu untersuchen. Darüber hinaus wurden zahlreiche andere Vitamin-B12-Analoga mit einer Vielzahl von Liganden vom Schiff-Base-Typ synthetisiert, z. B. BAE und SALEN (Abb. 5a und 5b). Komplexe vom Typ + (Abb. 5c) mit einem monoanionischen tetradentaten Liganden wurde von Costa, et al. Kobaltkomplexe mit Porphyrinen und Tetraaza-makrocyclischen Liganden (1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan) (Abb. 5d) wurden auch als B12-Modellverbindungen untersucht.

Cobaloxim als besseres Modell des B12-Coenzyms

Obwohl viele Modellverbindungen berichtet werden, wurde beobachtet, dass die einfachen Cobaloxime die Reaktionen von Vitamin B12-Coenzymen genauer simulieren. Äquatoriales Dioximmodell Der Corrin-Ring von B12-Coenzymen und kristallographische Daten, die für Cobalamine verfügbar sind, legen nahe, dass die strukturellen Auswirkungen der Änderung der axialen R-Gruppe denen in Cobaloximen ähnlich sind. Theoretische Berechnungen haben auch eine große Ähnlichkeit zwischen dem Cobalamin und Cobaloximen gezeigt. Die Zwei-Elektronen-Reduktion von Cobaloxim erzeugt Co (I) als Supernukleophil, das bei Reaktion mit CH3I ergibt. Diese Reaktion ist der B12-Coenzymchemie sehr ähnlich. Auch die Studien der Effekte, die durch äquatoriale Dioxime und axiale Basis auf die Eigenschaften der Co–C-Bindung auferlegt werden, geben Einblick in die Homolyse– und Heterolyse-Spaltung der Co-C-Bindung in B12-Coenzymen. Abgesehen davon können Cobaloxime leicht durch einstufige Alkylierung von Co (I) synthetisiert werden, das in situ aus den leicht verfügbaren und kostengünstigen Ausgangsmaterialien (Dimethylglyoxim und Pyridin) erzeugt wird, während die meisten anderen Chelatsysteme die Synthese von Liganden mit anschließender Metallkomplexierung erfordern.

Es ist einfach, Liganden mit unterschiedlichen Eigenschaften in das Alkylcobaloxim einzubauen, und dies kann nicht so leicht in andere Modellsysteme eingeführt werden. Noch wichtiger ist, dass die Cobaloxime ein ideales System für die Strukturbestimmung durch NMR-Spektroskopie sind. All diese Vorteile haben zu einer umfassenden Untersuchung der Eigenschaften von Cobaloximen geführt, um die Eigenschaften von B12-Coenzymen nachzuahmen. Neuere Studien zu Cobaloximen haben jedoch gezeigt, dass diese ihrer anfänglichen Relevanz als B12-Modell entwachsen sind. Sie haben ein unabhängiges Forschungsgebiet wegen ihrer reichen Chemie und vielseitigen Anwendungen als Vorläufer in der organischen Synthese und als Katalysatoren in verschiedenen organischen Umwandlungsreaktionen einschließlich Polymerisationsreaktionen erworben.

1. Wikipedia und andere Online-Quellen.
2. Einführung in Vitamin B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link