Versagen von Cilengitid bei neu diagnostiziertem Glioblastom mit methyliertem MGMT-Promotor

Von Elizabeth R. Gerstner, MD
Oktober 15, 2014

Temozolomid in Kombination mit Bestrahlung für neu diagnostiziertes Glioblastom wurde 2005 von der US—amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen — vor fast 10 Jahren -, aber wir haben leider wenig Fortschritte bei der Verbesserung des Überlebens dieses unheilbaren Hirntumors gemacht. Trotz des jüngsten Abschlusses von drei großen, randomisierten Phase-III-Studien bleibt die Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms eine therapeutische Herausforderung. Zwei dieser jüngsten Studien, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 und AVAglio, randomisierten Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom einer Radiochemotherapie plus Bevacizumab (Avastin) oder Placebo.1,2 Beide Studien zeigten keine Verbesserung des Gesamtüberlebens im mit Bevacizumab behandelten Arm, obwohl AVAglio eine moderate Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Bevacizumab zeigte.

The Need for ‚Smart‘ Clinical Trials

Die CENTRIC-Studie, über die Stupp und Kollegen in The Lancet Oncology berichteten und die in dieser Ausgabe der ASCO Post besprochen wurde, ergänzt die Liste der Studien, die sich nicht auf das Gesamtüberleben auswirken.3 Die therapeutische Herausforderung, die in den letzten 10 Jahren aufgetreten ist, besteht darin, dass die zugrunde liegende heterogene Biologie dieser Tumoren (z. B. MGMT-Methylierungsstatus, IDH-Mutationsstatus und andere unbekannte molekulare Marker) weitgehend das individuelle Tumorverhalten bestimmt und unsere aktuellen Medikamente tun wenig, um diese Biologie zu beeinflussen.

Um die molekularen Eigenschaften des Glioblastoms genauer zu definieren, wurde eine STUDIE bei Patienten mit MGMT-Methylierung durchgeführt, einem Marker, von dem angenommen wird, dass er sowohl prognostisch als auch prädiktiv für das Ansprechen auf Temozolomid ist. Die Studie bestätigte die prognostische Signifikanz dieses Markers: Die Patienten erlebten ein medianes Gesamtüberleben von 23,6 Monaten, das dem 21.7 Monate der MGMT-methylierten Kohorte in der ursprünglichen Studie der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) / National Cancer Institute of Canada (NCIC) mit Strahlung und Temozolomid (und besser als die 14, 6 Monate, die bei den nicht ausgewählten Patienten gemeldet wurden).4

Leider deuten die Ergebnisse von CENTRIC, RTOG 0825 und AVAglio darauf hin, dass wir wenig getan haben, um die Überlebenskurve spezifischer Tumorsubtypen durch Zugabe zusätzlicher Medikamente abzulenken. Mit zunehmendem Wissen über die Heterogenität der molekularen Zusammensetzung von Tumoren werden wir zunehmend vor die Herausforderung gestellt, „intelligente“ klinische Studien zu entwerfen, die selektiver auf bestimmte Tumorsubtypen abzielen — den schwer fassbaren heiligen Gral der personalisierten Medizin.

Was können wir daraus lernen?

Die vielleicht nützlichste Lektion aus CENTRIC war die Machbarkeit einer rechtzeitigen zentralen Tumorgewebeanalyse. Die Autoren konnten beeindruckende 3.060 Tumorproben aus 146 Studienzentren in 25 Ländern ohne signifikante Verzögerung beim Beginn der Strahlentherapie nach der Operation bewerten. Diese Fähigkeit, Gewebe schnell zu sammeln und zu verarbeiten, legt nahe, dass wir in der Lage sein könnten, diese intelligenten, zielgerichteten klinischen Studien in einer multizentrischen Umgebung zu entwerfen. Angesichts der Wahrscheinlichkeit immer kleinerer Probengrößen, wenn wir Tumorsubtypen abbauen, Multizentrische kollaborative Studien werden von entscheidender Bedeutung sein. CENTRIC hat gezeigt, dass dieser Prozess machbar ist, aber was wir jetzt brauchen, sind bessere Medikamente und ein besseres Verständnis dafür, warum Medikamente bei einzelnen Patienten wirkten oder nicht, damit wir das Feld über Strahlung und Temozolomid hinaus bewegen können.

Enttäuschend schien es starke biologische Gründe für die Zugabe von Cilengitid, einem avß3- und avß5-Integrin-Inhibitor, zur Radiochemotherapie in dieser Umgebung zu geben. Präklinische Modelle zeigten, dass avß3- und avß5-Integrine auf Gliom- und Endothelzellen exprimiert wurden und dass Integrine für mehrere Zellüberlebensprozesse wichtig waren: Proliferation, Migration, Angiogenese — alles wichtige Krebsziele.5-7 Es gab sogar Hinweise auf eine mögliche Synergie zwischen Cilengitid und Strahlung.8 Phase-I- und II-Studien hatten eine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu historischen Kontrollen vorgeschlagen.9,10 Trotz dieser vielversprechenden frühen Ergebnisse konnte CENTRIC das Überleben nicht verbessern.

Ähnlich starke biologische Gründe und vielversprechende frühe klinische Studiendaten gingen den gescheiterten Studien RTOG 0825 und AVAglio voraus, was die Frage aufwirft, wie wir die Erfolgswahrscheinlichkeit verbessern können. Ein Vorschlag waren randomisierte Phase-II-Studien, aber diese können für Patienten mit einer unheilbaren Krankheit ungenießbar sein, wenn es einen Placebo- oder Kontrollarm gibt.

Daher müssen innovativere Arbeiten durchgeführt werden, um die biologischen Auswirkungen von molekularen Tumorsubtypen zu klären und sicherzustellen, dass das Medikament mit dem molekularen Subtyp übereinstimmt. Zunehmend konzentrieren sich Phase-I- und II-Studien auf hoch ausgewählte Tumorpopulationen, die dazu beitragen können, dieses Problem anzugehen. Darüber hinaus sind, soweit möglich, korrelative Studien von Gewebe-, Blutmarkern oder bildgebenden Reaktionsmarkern erforderlich, die zur Aufklärung des biologischen Mechanismus der Tumorantwort auf die Behandlung beitragen. Wenn Patienten an einer Studie teilnehmen, sollten wir hoffentlich so viel wie möglich von ihrem Engagement lernen. All dies ist natürlich mit zusätzlichen Kosten verbunden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es in letzter Zeit mehrere Enttäuschungen für Patienten und Gesundheitsdienstleister gegeben hat, die sich um Glioblastompatienten kümmern. Trotzdem können wir mit jedem Misserfolg hoffentlich noch einen halben Schritt nach vorne machen. Können zum Beispiel die 3.060 Glioblastomproben, die in CENTRIC gesammelt wurden, zu einem Gewebespeicher werden, um die Tumorheterogenität und das damit verbundene Ansprechen auf die Therapie oder das Überleben zu klären? Letztendlich brauchen wir bessere Medikamente, und dies erfordert ein besseres Verständnis der Komplexität der Glioblastom-Pathophysiologie. ■

Offenlegung: Dr. Gerstner hat keine potenziellen Interessenkonflikte gemeldet.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab für neu diagnostiziertes Glioblastom. N Engl J Med 370:2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plus Strahlentherapie-Temozolomid für neu diagnostiziertes Glioblastom. N Engl J Med 370:709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi MICH, Gorlia T, et al: Cilengitid in Kombination mit einer Standardbehandlung für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit methyliertem MGMT-Promotor (CENTRIC EORTC 26071-22072 study): Eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-3-Studie. Lanzette Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: MGMT-Gen-Silencing und Nutzen von Temozolomid bei Glioblastom. N Engl J Med 352:997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alpha (v) beta3 und alpha (v) beta5 Integrin Expression in Gliom Peripherie. Neurochirurgie 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrin-Kontrolle des transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Weges im Glioblastom. Gehirn 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: Die Expression von Integrin alphavbeta3 in Gliomen korreliert mit dem Tumorgrad und ist nicht auf das Tumorgefäßsystem beschränkt. Gehirn Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Strahlensensibilisierung von Glioblastom durch Cilengitid hat unerwartete Zeitplan-Abhängigkeit. Int J Cancer 124:2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Phase-I /IIa-Studie mit Cilengitid und Temozolomid mit gleichzeitiger Strahlentherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Cilengitid und Temozolomid bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom. J Clin Oncol 2010;28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: Eine Sicherheits-Run-In- und randomisierte Phase-2-Studie mit Cilengitid in Kombination mit Radiochemotherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom (NABTT 0306). Krebs 118: 5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner ist Mitglied der Abteilung für Neurologie, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.