Entwicklungseffekte auf das Gehirn
Bleiinduzierte ZNS-Toxizität war ein Hauptanliegen im Fall des sich entwickelnden Gehirns. Die bei Kindern verursachten Wirkungen sind aufgrund der pränatalen oder postnatalen Bleiexposition schwer zu unterscheiden. Es gibt eine Reihe von Veröffentlichungen zu den Auswirkungen von Blei bei Kindern auf das menschliche ZNS. Unter Bezugnahme auf die kürzlich durchgeführten unabhängigen Studien zeigt sich eindeutig eine inverse Beziehung zwischen BLL bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 6 Jahren und IQ. Bleiinduzierte Verletzungen des ZNS sind ziemlich langwierig und stellen bei Kindern mit zunehmendem Alter keine reduzierte BLL wieder her. Letzteres ging aus einer Studie in Port Pirie, Australien, bei Kindern hervor, die keine Verbesserung des IQ zeigten, als die BLL von 212 µg / l im Alter von 2 Jahren auf 79 µg / l im Alter von 11 bis 13 Jahren reduziert wurde. Einige Studienrezensionen sprechen über die Beziehung zwischen intellektueller Beeinträchtigung und BLL bei Kindern. Es besteht die Möglichkeit, dass eine niedrigere BLL im Vergleich zu hohen Bleiwerten eine tiefere Wirkung auf die Gehirnfunktionen hat (Koller et al., 2004). Einige Reviews deuten auf eine supralineare Expositions-Reaktions-Beziehung hin, die die Möglichkeit eines größeren IQ-Verlusts mit BLL-Änderungen von 0 auf 100 µg / l als von 100 auf 200 µg / l angibt (Lanphear et al., 2005).
Nichtmenschliche Primaten und Nagetiermodelle wurden verwendet, um die Auswirkungen der Bleiexposition in der Entwicklung auf Verhaltensendpunkte zu untersuchen. Verhaltensstudien an Tieren bestätigen die Entwicklungsneurotoxizität von Blei und sind aufgrund direkter Beobachtungen und weniger involvierter Variablen leichter mit Menschen zu korrelieren. Es hilft jedoch nicht, die molekularen Ziele von Blei im ZNS zu identifizieren. Verhaltensstudien an Nagetieren haben die Fähigkeit von Blei nachgewiesen, Lernen und Gedächtnis zu verändern. Die pränatale und postnatale Bleiexposition beim Rhesusaffen führte zu einer Beeinträchtigung des Lernens höherer Ordnung bei BLLs von 50 bzw. 70 µg / dl. Das Erlernen einer Verhaltensaufgabe hängt stark von der normalen Hippocampus-Funktion ab, daher ist das Gehirn während seiner Entwicklungsphase sehr anfällig für das Vorhandensein von Blei. Es wird angenommen, dass die Hippocampus-Langzeitpotenzierung (LTP), eine Form der synaptischen Plastizität, die zelluläre Grundlage für Lernen und Gedächtnis im Gehirn von Säugetieren bildet. LTP kann als lang anhaltende Erhöhung der synaptischen Wirksamkeit nach kurzen Stimulationsperioden spezifischer Synapsen beschrieben werden. Obwohl LTP auch in anderen Hirnregionen beschrieben wird, wurde Hippocampus-LTP besonders mit speziellem Lernen in Verbindung gebracht und ist abhängig von der NMDAR-Aktivierung. Es ist bekannt, dass der N-Methyl-D-Aspartat (NMDAR) -Rezeptor, ein ionotroper Rezeptor, der die Wirkung von Glutamat vermittelt, eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, beim Lernen und Gedächtnis sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen spielt. Es gibt Hinweise darauf, dass Blei auf NMDAR abzielt und die physiologischen Prozesse verändert, die NMDAR-abhängig sind, einschließlich Hippocampus LTP. Bleiexposition verändert die Genexpression des NMDAR sowohl im sich entwickelnden als auch im reifen Gehirn. Die Bleiexposition induziert Veränderungen in den mRNA-Expressionen der NR1- und NR2A-Untereinheit im Wesentlichen in der Hippocampusregion, was auf die regionale Selektivität der Wirkung von Blei hinweist. Die Untersuchung der Wirkung von Blei auf NR1-Spleißvarianten, die am häufigsten im Hippocampus exprimiert werden, zeigt auch regionale Variationen. Zusätzlich verändert die Bleiexposition auch das Spleißen der Carboxylterminuskassette (C1-Kassette), die bei der NR1-Spleißvariante vorhanden ist. Die C1-Kassette ist in der NR1-Spleißvariante lokalisiert, um die rezeptorreiche Region in der Plasmamembran zu trennen, und liefert auch eine Sequenz für die Phosphorylierung durch Proteinkinase C (PKC). Diese Spleißvarianten verleihen NMDAR-Komplexen den höchsten Grad an Calciumzufluss und PKC-Potenzierung. Die Bleiexposition während der Entwicklungsstadien führt zu einer signifikanten Abnahme der NR1-Spleißvarianten, denen die C1-Kassette fehlt. So können NMDAR-Komplexe im Hippocampus von erwachsenen Ratten, die während der Entwicklungsstadien Blei ausgesetzt waren, geringere Mengen an Calciumsignalen aufweisen und somit die synaptische Plastizität verringern. Da die NMDAR-Calciumsignalisierung der stärkste Aktivator der neuronalen Stickoxidsynthase (nNOS) ist, kann die nNOS-Aktivität im Hippocampus von bleiexponierten Ratten verringert sein. Es wird gezeigt, dass Stickoxid, ein Produkt von nNOS, ein neuronaler retrograder Bote ist, der für die LTP des Hippocampus essentiell ist. Daher können bleiinduzierte Effekte auf NR1-Spleißvarianten, die in nNOS-positiven Neuronen exprimiert werden, die NO-Produktion verringern und die Hippocampus-LTP stören.
Ferner ist, wie oben diskutiert, klar, dass die Bleiexposition, insbesondere während der Entwicklungsstadien, NMDAR hemmt und die Ontogenese seiner Untereinheitsexpression verändert. Letzteres verursacht Interferenzen im NMDA-vermittelten Calcium-Signalweg, der Informationen von der Synapse zum Zellkern überträgt, um die Expression von Genen zu aktivieren, die für Lernen und Gedächtnis notwendig sind (Abbildung 33.6). Um die Details zu verstehen, erfordert die Transkription von Genen, die für das Lernen und Gedächtnis essentiell sind, einen Transkriptionsfaktor namens Cyclic-AMP Response Element Binding Protein, der durch Proteinkinase-Pfade einschließlich Proteinkinase A, Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Calcium / Calmodulin-abhängige Proteinkinase stimuliert wird. Diese Kinasepfade werden durch NMDAR–Calcium-Signalisierung aktiviert, auf die die Bleitoxizität im sich entwickelnden Hippocampus abzielt (Toscano und Guilarte, 2005).
Darüber hinaus stört Blei die normale Entwicklung des Gehirns und führt zu einer Verringerung der zellulären Entwicklung, die auf dendritischer, axonaler und synaptischer Ebene in verschiedenen Gehirnregionen beobachtet werden kann. Diese reduzierte neuronale Entwicklung könnte vernünftigerweise erwartet werden, dass das intellektuelle Potenzial des Organismus stark reduziert wird. Blei ist auch in der Lage, die neuronale Plastizität zu reduzieren und die Fähigkeit cholinerger Afferenzen, neue Prozesse auszulösen, stark zu reduzieren. Die Bleiexposition stört auch das aminerge System im Kortex, Kleinhirn und Hippocampus und trägt somit möglicherweise zu kognitiven und Verhaltensstörungen bei, insbesondere bei bleiexponierten Ratten in der Entwicklungsphase (Devi et al., 2005). Blei ist daher in der Lage, das Nervenwachstum sowohl während der Entwicklung als auch im Erwachsenenalter zu reduzieren. Eine Verringerung der cholinergen Funktion kann zur Verringerung der kognitiven Verarbeitung nach Bleiexposition beitragen, und daher kann die Verwendung von cholinergen Agonisten als Therapeutika bei der Behandlung von Bleivergiftungen im Kindesalter in Betracht gezogen werden.