Therapy of Chagas Disease: Implications for Levels of Prevention

Abstract

In diesem Artikel werden die Beweise für die Verwendung einer ätiologischen Behandlung der Chagas-Krankheit untersucht, die den Behandlungsstandard für Patienten mit Trypanosoma cruzi-Infektion in den letzten Jahrzehnten verändert hat. Implikationen dieser Evidenz auf verschiedenen Ebenen der Prävention sowie Lücken im aktuellen Wissen werden ebenfalls diskutiert. In dieser Hinsicht hat sich die ätiologische Behandlung als Intervention zur Sekundärprävention als vorteilhaft erwiesen, um die Infektion erfolgreich zu heilen oder das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern, zu verringern oder zu verhindern, und als primäre Krankheitsprävention durch Unterbrechung der Übertragungskette. Eine rechtzeitige Diagnose in der Anfangsphase würde die Verschreibung geeigneter Therapien vor allem im primären Gesundheitssystem ermöglichen und somit die Chancen auf eine bessere Lebensqualität verbessern. Auf der Grundlage der aktuellen Erkenntnisse muss die ätiologische Behandlung als wesentliche Strategie für die öffentliche Gesundheit angesehen werden, die zur Verringerung der Krankheitslast und zur vollständigen Beseitigung der Chagas-Krankheit nützlich ist.

1. Einleitung

Hundert Jahre nachdem Carlos Chagas die Trypanosoma cruzi (T. cruzi) -Infektion identifiziert und beschrieben hat, gibt es immer noch Millionen infizierter Menschen und Tausende neu diagnostizierter Fälle pro Jahr mit der Chagas-Krankheit (CD). Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat zeitweise das Wissen und Verständnis für den Umgang mit Patienten mit akuter und chronischer CD erweitert . Dennoch ist noch viel mehr Forschung erforderlich, um die Versorgung zu verbessern und viele unbekannte Fragen zu dieser schwächenden und weit verbreiteten Krankheit zu beantworten, von der schätzungsweise etwa 8 Millionen chronisch infizierte Menschen allein in Amerika betroffen sind .

Das Ziel der ätiologischen Behandlung gegen die Chagas-Krankheit besteht darin, den Parasiten (T. cruzi) aus dem infizierten Individuum zu eliminieren, die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung klinischer Manifestationen der Krankheit (z. B. Herz-Kreislauf- oder Verdauungskrankheiten) zu verringern und die Kette der Krankheitsübertragung zu unterbrechen .

Derzeit gibt es ein neues Szenario bezüglich der empfohlenen ätiologischen Behandlung gegen T. cruzi Infektion. Es basiert auf mehreren starken Beweisen, die durch Grundlagenforschung, klinische Studien, Beobachtungsstudien und Expertenmeinungen gestützt werden. In diesem Papier, Wir überprüfen die aktuellen Beweise für die ätiologische Therapie der Chagas-Krankheit, die nach verschiedenen Präventionsstufen organisiert sind. Darüber hinaus diskutieren wir die verfügbaren Instrumente, um die Heilung bei diesen Patienten zu demonstrieren, und die Notwendigkeit weiterer Forschung zur Verbesserung der Versorgung von T. cruzi-Infizierten.

2. Materialien und Methoden

Wir haben die Evidenz überprüft, die den Einsatz der Anti-T. cruzi-Pharmakotherapie (ätiologische Behandlung) unterstützt, um die Morbidität und Mortalität der Chagas-Krankheit auf verschiedenen Präventionsebenen zu reduzieren oder zu vermeiden. In diesem Zusammenhang wurde von Januar bis Juli 2011 eine MEDLINE-Suche unter Verwendung des Begriffs „Chagas-Krankheit“ mit den Unterüberschriften „Diagnose“, „Prognose“, „Behandlung“, Arzneimittelnamen (Nifurtimox, Benznidazol und andere Arzneimittel), „klinische Studien“ und „Beobachtungsstudien“ durchgeführt.“ Es wurden keine Einschränkungen hinsichtlich des Jahres, der Sprache oder des Landes der Veröffentlichung vorgenommen. Aktuelle Leitlinien sowie laufende und unveröffentlichte Studien wurden ebenfalls von beratenden Forschern und Experten auf diesem Gebiet identifiziert. Die Evidenz wurde nach den Präventionsniveaus organisiert, die in den abgerufenen Richtlinien oder epidemiologischen Untersuchungen behandelt wurden. Schließlich haben wir die Evidenzstärke für jede Indikation in jeder Präventionsstufe überprüft.

2.1. Definitionen

2.1.1. Ebenen der Prävention

Leavell und Clark haben drei verschiedene Ebenen der Prävention in der menschlichen Gesundheit (primäre, sekundäre und tertiäre) in einem klassischen Lehrbuch im Jahr 1953 veröffentlicht definiert . Jeder von ihnen umfasst je nach Naturgeschichte der Krankheit unterschiedliche Interventionsmittel.

Primärprävention
Diese Strategien zielen darauf ab, die Entwicklung der Krankheit zu vermeiden, einschließlich des Erwerbs neuer Infektionen. Die meisten bevölkerungsbezogenen Gesundheitsförderungsmaßnahmen sind primäre Präventionsmaßnahmen.

Sekundärprävention
Diese Strategien versuchen, eine bestehende Krankheit in ihren frühen Stadien zu diagnostizieren und zu behandeln, bevor sie zu einer signifikanten Morbidität führt.

Tertiärprävention
Diese Behandlungen zielen darauf ab, die negativen Auswirkungen etablierter Krankheiten durch Wiederherstellung der Funktion und Verringerung krankheitsbedingter Komplikationen zu verringern.

In den letzten Jahrzehnten hat Jamoulle ein viertes Konzept (quaternäre Prävention) vorgeschlagen, das vom WONCA International Classification Committee übernommen wurde . In diesem Zusammenhang beschreibt die quartäre Prävention die Reihe von Gesundheitsaktivitäten, die darauf abzielen, die Folgen unnötiger oder übermäßiger Eingriffe in das Gesundheitssystem zu mildern oder zu vermeiden.

Die Stärke der Empfehlungen sowie das Qualitätsniveau der Evidenz, die diese Empfehlungen unterstützen, wurden gemäß dem Unterausschuss für Qualitätsstandards oder dem Ausschuss für klinische Angelegenheiten der Infectious Diseases Society of America (IDSA) behandelt .

2.2. Stärke der Empfehlung

(A) Sowohl starke Beweise für die Wirksamkeit als auch ein erheblicher klinischer Nutzen stützen die Empfehlung für die Anwendung. Es sollte immer angeboten werden.(B) Moderate Evidenz für die Wirksamkeit — oder starke Evidenz für die Wirksamkeit, aber nur begrenzter klinischer Nutzen — unterstützen die Empfehlung für die Anwendung. Es sollte generell angeboten werden.C) Der Nachweis der Wirksamkeit nicht ausreicht, um eine Empfehlung für oder gegen die Anwendung zu stützen. Oder der Nachweis der Wirksamkeit überwiegt möglicherweise nicht die nachteiligen Folgen (z. B. Arzneimitteltoxizität, Arzneimittelwechselwirkungen) oder die Kosten der betrachteten Behandlung: optional.(D) Moderate Beweise für mangelnde Wirksamkeit oder für unerwünschte Ergebnisse unterstützen eine Empfehlung gegen die Verwendung. Es sollte generell nicht angeboten werden.E) Gute Nachweise für mangelnde Wirksamkeit oder nachteilige Ergebnisse stützen eine Empfehlung gegen die Anwendung. Es sollte niemals angeboten werden.

2.3. Qualität der Evidenz zur Unterstützung der Empfehlung

Typ I: Evidenz aus mindestens einer ordnungsgemäß konzipierten randomisierten, kontrollierten Studie.Typ II: evidenz aus mindestens einer gut konzipierten klinischen Studie ohne Randomisierung, aus Kohorten- oder fallkontrollierten analytischen Studien (vorzugsweise aus mehr als einem Zentrum) oder aus mehreren Zeitreihenstudien oder dramatische Ergebnisse aus unkontrollierten Experimenten.Typ III: Belege aus Stellungnahmen angesehener Behörden auf der Grundlage klinischer Erfahrungen, deskriptiver Studien oder Berichte von Expertenausschüssen.

3. Ergebnisse

3.1. Therapieempfehlungen und Evidenzstärke

In den letzten Jahren wurden mehrere Artikel und Richtlinien veröffentlicht , die mit unterschiedlicher Stärke belegen, dass die ätiologische Behandlung eine wirksame Intervention sowohl für die individuelle als auch für die öffentliche Gesundheit darstellt. Diese Studien erreichten Evidenzniveaus von I bis III und lieferten die Stärke der Empfehlungen (A), (B) und (C) (siehe Tabelle 1). Wir diskutieren diese Kriterien in verschiedenen Szenarien wie folgt.

3.1.1. Wirksamkeit der Behandlung während der akuten Phase der Infektion

Mehrere Studien haben den Nutzen der Behandlung während der akuten Phase sowohl mit Benznidazol als auch mit Nifurtimox mit einem Evidenzniveau Typ I oder II gezeigt . Die Beurteilung des Versagens und / oder der Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten, die während der akuten Phase behandelt wurden, ist in kurzer Zeit nachweisbar, da die Parasitämie, ob direkt oder nicht (parasitologischer Test oder molekularer Test), einige Tage nach Ende der Behandlung negativ wird. Darüber hinaus verschwinden Antikörper in mindestens 65% der Fälle vollständig (Seronegativisierung), wobei einige Studien eine Seronegativität in 100% der Fälle bis zu 18 Monaten nach der Behandlung nachweisen. Dieser Effekt ist unabhängig vom Alter der Patienten, einschließlich Neugeborener (angeborene Übertragung), Kinder und Erwachsene. Das Fehlen einer Parasitämie, die durch direkte Methoden wie Strout oder Micromethod nachgewiesen wird, geht immer der Reduktion von Antikörpern voraus .

Im Allgemeinen wird die Behandlung während der akuten Phase gut vertragen, und das Risiko potenzieller unerwünschter Ereignisse wird durch die Verringerung der klinischen Manifestationen der akuten Phase der Chagas-Infektion und sogar des damit verbundenen Todesrisikos ausgeglichen. Es besteht ein breiter Konsens darüber, dass alle Patienten, die sich in der akuten Infektionsphase oder in der Reaktivierung einer chronischen Infektion befinden, behandelt werden müssen (Stärke der Empfehlung (A)).

3.1.2. Wirksamkeit der Behandlung während der chronischen Infektionsphase

Mehrere Studien (Evidenz Typ I) haben die Anwendung einer ätiologischen Behandlung (Benznidazol) in frühen Stadien einer chronischen Infektion bei Kindern unterstützt . Zwei Studien haben die Wirksamkeit in dieser Population durch doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit Benznidazol bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit asymptomatischer T. cruzi-Infektion gezeigt zeigte eine Wirksamkeit von etwa 60%, gemessen an der Umwandlung von positiven in negative serologische Ergebnisse 3 bis 4 Jahre nach der Behandlung . Seronegativisierungsraten von bis zu 70% wurden bei ätiologischer Behandlung nach Langzeitbeobachtung (15 Jahre) in Südamerika und bis zu 50% nach kurzfristiger Nachbeobachtung (3 Jahre) in Mittelamerika festgestellt. Darüber hinaus haben zusätzliche Studien (Evidenz Typ II) gezeigt, dass eine Seronegativisierung mit ätiologischer Behandlung auch in späteren Stadien der chronischen Infektionen bei Erwachsenen möglich ist . Die Seronegativisierungsrate von Antikörpern (serologischer Test) scheint jedoch in direktem Zusammenhang mit dem Alter der Patienten zu stehen. Obwohl in mehr als 70% der Fälle bei Kindern eine vollständige Seronegativisierung erzielt werden kann, hat die Seronegativisierungsrate bei erwachsenen Patienten nach einer Langzeitbeobachtung von etwa 20 Jahren etwa 30% erreicht .

Der Abfall der Antikörpertiter nach der Behandlung bei Kindern ist schneller als bei Erwachsenen, auch wenn er den Cutoff nicht überschreitet, um nicht reaktiv zu werden. Die Abnahme der Antikörpertiter ist in den ersten Monaten nach der Behandlung signifikant. Eine statistisch signifikante Reduktion ist nach 3 Monaten mit EIA und IFA und nach 6 Monaten mit IHA sichtbar . Dieses Phänomen wurde auch bei erwachsenen Patienten beobachtet . Kleinkinder mit längerfristigem Follow-up haben höhere Seronegativisierungsraten nach der Behandlung im Vergleich zu Kinderpatienten mit kurzfristigem Follow-up, und gleiches Phänomen tritt bei erwachsenen Patienten mit langfristigem Follow-up auf im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit kurzem Follow-up .

Die Beurteilung des ätiologischen Behandlungseffekts ist ein weiteres wichtiges Thema in der Forschung zur Chagas-Krankheit. Der Nachweis antiparasitärer Wirkungen nach der Behandlung kann durch den Nachweis von Antikörpern, Parasiten und / oder Parasiten-DNA erfolgen. Der Behandlungserfolg wird durch das Verschwinden von Antikörpern unter Verwendung serologischer Tests bestimmt, während ein therapeutisches Versagen nur durch den Nachweis der Persistenz des Parasiten unter Verwendung parasitologischer Methoden nachgewiesen werden kann.

Die Beurteilung des Versagens der Behandlung bei Patienten, die während der chronischen Phase behandelt wurden, konnte in kurzer Zeit nachgewiesen werden, da die Parasitämie (wenn sie durch parasitologischen Test oder molekularen Test vorliegt) am Ende der Behandlung verschwindet, wenn die Behandlung erfolgreich ist. Wenn ein Versagen auftritt, bleibt der Nachweis einer Parasitämie nach der Behandlung positiv (nicht mehr als 5% bei Kindern oder 10% bei Erwachsenen) . Gallerano und Sosa zeigten jedoch eine höhere Rate an Xeno-Positiven, einschließlich der Behandlung mit Nifurtimox, Benznidazol und Allopurinol. Dieses letzte Medikament (Allopurinol) zeigte jedoch keine konsistenten Ergebnisse, wenn es in klinischen Studien getestet wurde .

Andere Methoden zur Bewertung der Wirksamkeit von antiparasitären Behandlungen wurden getestet, es wurde jedoch kein Konsens zur Änderung der aktuellen Teststrategie erzielt . Methoden zum Nachweis der genomischen Fragmente des Parasiten in Geweben und Körperflüssigkeiten mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben sich als vielversprechende Werkzeuge für die Beurteilung der Therapie erwiesen und wurden kürzlich für die Diagnose standardisiert . Projekte zur Standardisierung der PCR zur Beurteilung der Therapie, die das Vorhandensein von Parasiten im Blut untersucht, sind im Gange. Es besteht Einigkeit darüber, dass es auch bei Einschränkungen ein nützliches Instrument sein wird, um die Beurteilung des Behandlungsversagens zu verbessern.

In Bezug auf die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung suchen mehrere Forscher nach Lösungen. Molekulare Methoden zeigen Attribute für eine rechtzeitige Diagnose bei der Geburt .

Da die Verträglichkeit gegenüber einer ätiologischen Behandlung bei Kindern besser ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 3.3), besteht allgemeine Übereinstimmung darüber, dass Kinder und Jugendliche, die sich einer chronischen Chagas-Phase unterziehen, behandelt werden müssen (Stärke der Empfehlung (A)). Auf der anderen Seite wird derzeit die Rate der Seronegativisierung bei erwachsenen Patienten (etwa 30%) untersucht, die auf Erkenntnissen aus Beobachtungsstudien basiert, die die Seronegativisierung mit der Prävention klinischer Erkrankungen in Verbindung bringen . Darüber hinaus werden bei erwachsenen Patienten im Vergleich zu Kindern höhere Raten unerwünschter Ereignisse (mit einer Abbruchrate von 17%) beobachtet, wodurch diese Empfehlung bei Erwachsenen schwächer wird (Empfehlungsstärke (B)).

Bei erwachsenen Patienten, die sich in der chronischen Infektionsphase befinden, könnte ihnen nach sorgfältiger Abwägung möglicher Vorteile und unerwünschter Ereignisse eine Behandlung angeboten werden. Wenn akzeptiert, sollte die Therapie aufgrund der heute verfügbaren Evidenzstärke verschrieben werden.

3.1.3. Wirksamkeit der Behandlung in besonderen Fällen

Evidenz Typ III unterstützt, dass Gesundheitspersonal, Forscher usw., die Unfälle mit infiziertem Blut erleiden, nach bestimmten Protokollen behandelt werden müssen . In Bezug auf immungeschwächte Patienten haben verfügbare Studien (Evidenztyp II) gezeigt, dass sich Patienten nach ätiologischer Behandlung von schweren Reaktivierungserscheinungen wie Meningoenzephalitis, Myokarditis und Pannikulitis erholen . In diesen Fällen besteht das Hauptziel jedoch eher in der Erholung von lebensbedrohlichen akuten Ereignissen als in der Seronegativisierung, da serologische Testergebnisse in Zuständen der Immunsuppression nur begrenzt interpretiert werden können. Da der Schweregrad der Reaktivierung und das Sterberisiko damit verbunden sind, besteht Einigkeit darüber, dass diese Patienten behandelt werden müssen (Empfehlungsstärke (A)). Andererseits gibt es derzeit keine Evidenz für die Anwendung einer ätiologischen Behandlung als Prophylaxe bei immungeschwächten Patienten mit chronischer chagasischer Infektion ohne Anzeichen einer Reaktivierung.

Obwohl einige Studien über die ätiologische Behandlung schwangerer Frauen ohne Nebenwirkungen bei Neugeborenen berichtet haben , wird die Behandlung mit Benznidazol oder Nifurtimox derzeit für schwangere Frauen nicht empfohlen (absolute Kontraindikation) . Weitere Kontraindikationen für die Anwendung einer ätiologischen Behandlung sind Patienten mit schwerer akuter oder chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, die nicht mit einer T. cruzi-Infektion zusammenhängen (relative Kontraindikation), und Stillzeit (relative Kontraindikation) .

Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung verschiedener Szenarien für die ätiologische Behandlung gegen T. cruzi-Infektion und Ergebnisse verschiedener Methoden zur Beurteilung des therapeutischen Ansprechens.

3.2. Toleranz und Adhärenz

Während der Behandlung müssen die Patienten unter ständiger ärztlicher Aufsicht stehen. Basierend auf früheren Erfahrungen ist die Behandlungstoleranz gut und die Patienten haben keine schwerwiegenden Nebenwirkungen angegeben . Obwohl Fälle mit schweren Nebenwirkungen berichtet wurden, waren sie im Allgemeinen mit Schwierigkeiten verbunden, rechtzeitig ärztliche Hilfe zu suchen oder eine angemessene Versorgung zu erhalten. Nebenwirkungen werden bei Jugendlichen und Erwachsenen häufiger beobachtet als bei Kindern und Säuglingen. Bei Neugeborenen und bei Kindern bis zu 4 Jahren ist die Toleranz ausgezeichnet. In allen Fällen verschwanden die Nebenwirkungen, wenn die Dosis verringert oder die Behandlung ausgesetzt wurde. Die beobachteten Nebenwirkungen und ihre Verteilung während der Behandlung sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1

Timeline von Nebenwirkungen von Benznidazol und Nifurtimox.

Andere Arten von Nebenwirkungen umfassen reversible Klastogenese und Mutagenese mit Benznidazol und Nifurtimox ohne damit verbundene Manifestationen , Toxizität gegenüber anderen Geweben oder erhöhtes Risiko für Lymphome bei Versuchstieren wurden beschrieben, aber nie bei einer allgemeinen Population infizierter Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, nachgewiesen und spielten in Tiermodellen keine Rolle . Ein angemessenes Management von Nebenwirkungen ist notwendig, um eine Behandlung durchzuführen und unbegründete Ängste durch den Einsatz von Trypanoziden zu verringern .

3.3. Rolle der ätiologischen Behandlung gegen T. cruzi-Infektion auf mehreren Ebenen der Prävention in der öffentlichen Gesundheit

Die Empfehlungen der ätiologischen Behandlung ermöglichen Maßnahmen auf mehreren Ebenen der Prävention der öffentlichen Gesundheit.

Diese Studien liefern Beweise für die Anwendung von Strategien der Gesundheitsversorgung auf Kontrollprogramme in mehreren Ländern, wobei ein größerer Teil der Bevölkerung Diagnose, Behandlung und Heilung erhalten könnte, wodurch ein neues Szenario für die Verringerung der Krankheitslast in der Zukunft generiert wird.

3.3.1. Primärpräventionsstufe

Wenn das Ziel darin besteht, den Erwerb einer neuen Infektion zu vermeiden, kann die ätiologische Behandlung bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen indirekte Auswirkungen haben. Die Heilung von Kindern und Frauen im gebärfähigen Alter würde zukünftige Ereignisse einer angeborenen T. cruzi-Übertragung bei Neugeborenen vermeiden (Empfehlung (B) und Evidenz Typ III). Darüber hinaus wird die Verfügbarkeit potenzieller Blut- und Organspender durch die Behandlung der Infizierten erhöht. Leider Wirksamkeit der ätiologischen Behandlung für diese Indikationen zur Primärprävention bleibt unbekannt, obwohl davon ausgegangen werden kann, dass sie mindestens den in verfügbaren Studien beobachteten Seronegativisierungsraten entspricht. Eine andere Strategie wäre die Entwicklung einer Behandlung, die schwangeren Frauen verabreicht werden kann, wie sie bei einer HIV-Infektion angewendet wird, um eine angeborene Übertragung während der Schwangerschaft zu vermeiden. Für diese Strategie wären jedoch Sicherheitsinformationen zu diesen Arzneimitteln erforderlich, die derzeit nicht verfügbar sind.

Eine ätiologische Behandlung bei Unfällen mit mit Parasiten kontaminiertem Material oder Blutproben von mit T. cruzi infizierten Patienten könnte ebenfalls als Indikation für die Primärprävention in Betracht gezogen werden. Tatsächlich handelt es sich bei der Behandlung nicht ausschließlich um eine Prophylaxe, da die Infektionen nicht vermieden werden können, aber die Infektion kann sofort nach Unfällen mit einer rechtzeitigen Behandlung abgebrochen werden, um eine angemessene Konzentration spezifischer Arzneimittel zu erhalten (Empfehlung (B) und Nachweis III)) .

3.3.2. Sekundärpräventionsstufe

Wenn Präventionsmaßnahmen eine Infektion bei Kindern nicht vermeiden können, ist die Heilung infizierter Kinder weiterhin durch Verschreibung einer ätiologischen Behandlung möglich . In dieser Hinsicht ist eine ätiologische Behandlung indiziert, wenn bei diesen Kindern Schäden durch Herz- oder Verdauungserkrankungen nicht stark vorhanden sind. Dies ist die beste Gelegenheit, Seronegatisierung zu erhalten und Krankheiten zu vermeiden, wodurch die soziale, geistige und körperliche Gesundheit bis ins Erwachsenenalter erhalten bleibt .

In mehreren lateinamerikanischen Ländern wurde schrittweise ein nationales Kontrollprogramm eingeführt. Es bestand aus dem Screening von Kinderpopulationen als regelmäßige Strategie, um Möglichkeiten für Diagnose und Behandlung zu bieten (Empfehlung (A) und Evidenz Typ I) sowie rechtzeitige Diagnose und Behandlung von Kindern mit angeborener Infektion (Empfehlung (A) und Evidenz Typ II). Der positive Effekt der Heilung von Kindern, die durch serologisches Screening nachgewiesen wurden, muss unter Berücksichtigung von Mustern der Krankheitsübertragung, der Entwicklung und einer Berechnung der Krankheitslast, die auf die Chagas-Krankheit zurückzuführen ist, bewertet werden, um die Nützlichkeit der Serologie als Indikator für die Wirkung gegen den Vektor zu analysieren.

Eine weitere Indikation zur ätiologischen Behandlung in der Sekundärprävention ist die Vermeidung der Reaktivierung einer chronischen Infektion. Immunsuppression durch immunsuppressive Therapien oder HIV / AIDS erhöht das Risiko einer Reaktivierung bei Patienten mit chronischer Infektion. Obwohl die Wirksamkeit der ätiologischen Behandlung zur klinischen Kontrolle von Reaktivierungsepisoden nachgewiesen wurde, müssen Beweise dafür gesammelt werden, ob eine vorbeugende Behandlung bei Patienten ohne Anzeichen einer klinischen Reaktivierung und mit abnormalen immunologischen Parametern wirksam ist . In diesem Zusammenhang empfehlen einige Protokolle die Behandlung von mit T. cruzi infizierten Organspendern, um das Risiko einer Übertragung durch Transplantation zu verringern . In diesem Fall sollte die Behandlung als Primärprävention angesehen werden (Empfehlung (A) und Evidenztyp II).

3.3.3. Tertiärpräventionsstufe

Die Anwendung einer ätiologischen Behandlung gegen eine T. cruzi-Infektion zur Verringerung der negativen Auswirkungen einer etablierten Krankheit wird derzeit in zwei randomisierten klinischen Studien bewertet, in denen die Wirksamkeit bei Patienten mit Herzerkrankungen bewertet wird . Diese Studien bewerten die Wirksamkeit von Benznidazol zur Verhinderung des Fortschreitens von Herzerkrankungen.

Es wurden mehrere Beobachtungsstudien veröffentlicht, die die Auswirkungen einer ätiologischen Behandlung bei mit T. cruzi infizierten Patienten auf die Prävention des Fortschreitens einer chronischen chagasischen Kardiomyopathie zeigen . Diese Studien erreichten die Qualität der Evidenz Typ II und lieferten die Stärke der Empfehlung (B) und (C). Die Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz oder fortgeschrittenen Stadien der Chagas-Kardiomyopathie ist schlecht , aber ähnlich wie bei anderen, die aus anderen Gründen eine Herzinsuffizienz entwickeln. Da die Krankheit chronisch ist und sich Herzschäden über Jahrzehnte entwickeln, ist es sehr wichtig, Faktoren zu erkennen, die das Fortschreiten der Krankheit im Frühstadium bestimmen . Die ätiologische Behandlung sollte als Schutzfaktor im Modell der Physiopathologie der Chagas-Kardiomyopathie betrachtet werden.

Wie oben erwähnt, wurde die Wirksamkeit der ätiologischen Behandlung zur Kontrolle von Reaktivierungsepisoden nachgewiesen, die die Erholung schwerer Reaktivierungserscheinungen wie Meningoenzephalitis, Myokarditis und Pannikulitis zeigten .

4. Diskussion

Die Empfehlungen für eine angemessene Versorgung von Patienten nehmen zu, wobei der Schwerpunkt auf der Versorgung von Patienten im primären Gesundheitssystem, der erforderlichenfalls Inanspruchnahme anderer Versorgungsebenen und der Einbeziehung psychologischer Aspekte in die Versorgung liegt . In diesem Zusammenhang ist es wichtig, die verfügbaren Erkenntnisse über die ätiologische Behandlung zu berücksichtigen und die Perspektive der ätiologischen Behandlung als Instrument der öffentlichen Gesundheit auf mehreren Ebenen der Prävention sowie andere Interventionen zur Kontrolle und Behandlung der Chagas-Krankheit beizubehalten.

Bei der Chagas-Krankheit sind die besten Beispiele für Primärprävention die vektorielle Kontrolle (basierend auf Überwachung) und die Kontrolle von Blut- und Organspendern. Die ätiologische Behandlung spielt jedoch eine wichtige Rolle in der Primärprävention und muss unter anderem als Schlüsselelement angesehen werden Strategien der Chagas-Krankheitskontrollprogramme.

Das beste Beispiel für die Sekundärprävention bei der Chagas-Krankheit ist die Kontrolle der angeborenen Übertragung und die Diagnose einer Infektion bei Kindern (definiert als chronische Neuinfektion) oder jungen erwachsenen Patienten in chronischer Phase ohne klinische Manifestationen (Zeichen und / oder Symptom) .

Die Anwendung einer ätiologischen Behandlung zur Tertiärprävention bei der Chagas-Krankheit wird derzeit durch die Empfehlungsstufen (B) und (C) unterstützt, wenn sie zusätzlich zu komplementären Therapien bei Patienten mit Herzerkrankungen angewendet wird, um das klinische Fortschreiten der Krankheit zu verringern. Zum Beispiel ist eine Herztransplantation ein Verfahren, das angewendet wurde und bei einigen Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz einen klinischen Nutzen gezeigt hat . Die Stammzelltransplantation ist eine neue Therapie, die angewendet wird, um eine Herzregeneration durch Differenzierung oder Erhöhung der Herzmyozyten oder der neovaskulären Proliferation bei Patienten im Endstadium einer kongestiven Herzinsuffizienz zu erzeugen .

In Bezug auf die Quartärprävention sollte eine nationale Politik der ätiologischen Behandlung infizierter Personen als Aktivität betrachtet werden. Dieser Ansatz wurde in den letzten Jahrzehnten von mehreren lateinamerikanischen Ländern genutzt.

Die Beurteilung der Wirkung der Behandlung gegen T. cruzi-Infektion erfordert ein klares Verständnis über die Kombination von Variablen, um eine angemessene Interpretation der Ergebnisse zu beurteilen. Die Hauptvariablen sind unter anderem die als Indikatoren verwendeten Instrumente (parasitologische, molekulare und serologische Tests), die Infektionsphase (akut oder chronisch), die der Patient bei der Behandlung durchläuft, und die Zeit zwischen der Behandlung und der Anwendung des Tests zur Beurteilung der Wirksamkeit / des Versagens.

Die ideale Beurteilung des Ansprechens auf eine spezifische Behandlung ist der Nachweis von freien Parasiten im Blut oder Gewebe des Patienten , was eine klare Beobachtung des Versagens der Behandlung ermöglicht.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung stehen nur begrenzte Methoden zur Verfügung. Es ist auch notwendig, neue Instrumente zu validieren, um Heilung oder Versagen rechtzeitig zu bestätigen, nachdem eine vollständige Behandlung während der chronischen Phase durchgeführt wurde.

Wenn eine Persistenz des Parasiten festgestellt wird, muss nach Überprüfung der korrekten Einnahme des Arzneimittels die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Parasit eine Resistenz entwickelt hat . Mögliche regionale Unterschiede (Wirt, T. cruzi-Stamm, etc.), wurden ebenfalls beschrieben , aber es sind weitere Beobachtungen erforderlich, um diese Hypothese zu bestätigen.

Nach ätiologischer Behandlung können die Antikörper auch bei geheilten Patienten langfristig (über Jahre) in Seren nachweisbar bleiben, bis sie negativ werden. Aufgrund dieses Phänomens wäre es notwendig, in die Krankengeschichte von Patienten mit reaktiver Serologie einzutauchen und die Frage zu stellen: „Hat er / sie in der Vergangenheit eine Behandlung erhalten?“ Bei einer bejahenden Antwort hat der serologische Test einen begrenzten Wert, da wir prüfen müssen, ob diese Reaktivität eine aktive Infektion widerspiegelt oder ob der Patient geheilt wurde und negativ wird.

Aktuelle Empfehlungen haben den Großteil der Diagnose- und Behandlungsverantwortung auf das primäre Gesundheitssystem übertragen. Das Management infizierter Patienten weist jedoch einige grundlegende Einschränkungen auf, aber mehrere Forschungen suchen nach Lösungen.

(a) Aktuelle Medikamente sind in der Lage, Infektionen zu heilen (oder Krankheiten vorzubeugen) bei erwachsenen Patienten während der chronischen Phase, in der der erste Kontakt mit den meisten infizierten Patienten hergestellt wird, und klinische Studien sind abgeschlossen oder laufen, um die Auswirkungen der konventionellen Behandlung auf diese Population zu demonstrieren .

(b) Eine neue pädiatrische Präsentation von Benznidazol wird derzeit geprüft, um Infektionen bei Neugeborenen und Kindern mit kürzlich aufgetretenen chronischen Infektionen zu beseitigen . Die meisten neuen Fälle sind in der Tat Neugeborene mit angeborener Infektion.

Insgesamt sollten die Prioritäten bei der Erforschung der Chagas-Krankheit darin bestehen, neue Medikamente herzustellen, die einen kürzeren Behandlungsverlauf mit weniger Nebenwirkungen bieten, und pädiatrische Formeln zu entwickeln. Einige Strategien, wie das Testen alter Medikamente zur Verlängerung der aktuellen Verschreibungen, das Screening neuer Verbindungen, das Testen von Medikamenten, die für andere Verschreibungen wie Pozanonzol entwickelt wurden, oder die Entwicklung neuer Verbindungen, werden verwendet (Klinische Studie zur Behandlung der chronischen Chagas-Krankheit mit Posaconazol und Benznidazol; NCT01162967) . Assoziationen von Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden als eine weitere Möglichkeit erwähnt, nach neuen Behandlungsalternativen zu suchen .

Basierend auf dem aktuellen Krankheitsverständnis während der chronischen Infektionsphase besteht Konsens darüber, dass jeder mit T. cruzi infizierte Patient behandelt werden muss (Kinder) oder behandelt werden sollte (Erwachsene). Die Behandlung kann Infektionen heilen und das Fortschreiten der Chagas-bedingten Herzkrankheit / Kardiomyopathie verringern oder verhindern. Die aktuellen Beweise für Nutzen und Grenzen der ätiologischen Behandlung, basierend auf klinischer und Implementierungsforschung, dienen dazu, Strategien in der primären Gesundheitsversorgung zu priorisieren, wobei der Schwerpunkt auf der Vervollständigung des Behandlungsschemas liegt, anstatt serologische Negativisierung zu demonstrieren.

Die Einbeziehung der ätiologischen Behandlung als Strategie für die öffentliche Gesundheit, die auf primärer, sekundärer und tertiärer Ebene nützlich ist, ist von wesentlicher Bedeutung, um die Krankheitslast zu verringern und die Chagas-Krankheit als Problem der öffentlichen Gesundheit zu beseitigen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagung

Die Autoren danken Maria Luz Sarafian und Emily Wilkinson für ihre Unterstützung bei der Bearbeitung dieses Artikels.