Theorien zur Pathogenese der Endometriose

Zusammenfassung

Endometriose ist eine häufige, chronisch entzündliche Erkrankung, die durch das Vorhandensein von extrauterinem Endometriumgewebe definiert wird. Die Ätiologie der Endometriose ist komplex und multifaktoriell, wobei mehrere nicht vollständig bestätigte Theorien ihre Pathogenese beschreiben. Diese Überprüfung untersucht bestehende Theorien zur Initiierung und Ausbreitung verschiedener Arten von endometriotischen Läsionen, sowie kritisch bewertet die Vielzahl biologisch relevanter Beweise, die jede der vorgeschlagenen Theorien unterstützen oder ablehnen. Die aktuelle Literatur legt nahe, dass Stammzellen, dysfunktionale Immunantwort, genetische Prädisposition und aberrante peritoneale Umgebung alle an der Etablierung und Ausbreitung endometriotischer Läsionen beteiligt sein können. Eine orchestrierte wissenschaftliche und klinische Anstrengung ist erforderlich, um alle Faktoren zu berücksichtigen, die an der Pathogenese dieser vielschichtigen Krankheit beteiligt sind, und neue therapeutische Ziele vorzuschlagen, um wirksame Behandlungen für diesen belastenden Zustand zu erreichen.

1. Einleitung

Endometriose ist eine chronische, gutartige, östrogenabhängige entzündliche Erkrankung, die etwa 10% der Frauen im gebärfähigen Alter und 35-50% der Frauen mit Beckenschmerzen und Unfruchtbarkeit betrifft . Es kann eine schwächende Krankheit mit Symptomen von Dysmenorrhoe, Dyspareunie und chronischen Beckenschmerzen sein .

Die Definition der Endometriose ist histologisch und erfordert die Identifizierung des Vorhandenseins von Endometriumdrüse und stromaähnlichem Gewebe außerhalb (ektopisch) der Gebärmutter. Diese ektopischen Läsionen befinden sich häufig an den Beckenorganen und am Peritoneum . Gelegentlich können ektopische endometriotische Läsionen in anderen Körperteilen wie Niere, Blase, Lunge und sogar im Gehirn gefunden werden . Das klinische Erscheinungsbild der Endometriose ist vielfältig und eine schlüssige Diagnose erfordert eine Laparoskopie . Es gab Bemühungen, das chirurgische Stadium von Endometriose und histopathologischen Veränderungen mit dem modifizierten Scoring der American Fertility Society zu standardisieren . Dieses objektive chirurgische Stadium korreliert jedoch nicht unbedingt mit den klinischen Symptomen . Darüber hinaus besteht ein schwerwiegender Mangel an Wissen über das natürliche Fortschreiten der Krankheit bei Frauen, da die Schweregradmessung eine wiederholte invasive Operation erfordert. Es gibt Berichte über Endometriose, die mit spontaner Regression, keinem Fortschreiten und Fortschreiten zu Ovarialkarzinomen einhergeht . Gegenwärtig gibt es keine Methoden, um die zukünftige Prognose des Krankheitsstadiums von der ersten chirurgischen Diagnose an vorherzusagen. Endometriose hat geschätzte jährliche Kosten von 12 419 US-Dollar pro Frau (ca. 9579 €), die ein Drittel der direkten Gesundheitskosten ausmachen, wobei zwei Drittel auf Produktivitätsverlust zurückzuführen sind . Aus offensichtlichen und oben genannten Gründen ist die Behandlung der Endometriose nach wie vor schwierig, obwohl sie die kausale Grundlage für über 30% der neuen Überweisungen an gynäkologische Kliniken darstellt (lokale Daten).

Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für Endometriose und die klinische Behandlung von Symptomen wie Schmerzen erfolgt durch medizinische und / oder chirurgische Maßnahmen. Das medizinische Management folgt dem Grundprinzip, Entzündungen zu reduzieren, Eierstockzyklen zu unterdrücken und die Wirkung von Östrogen zu hemmen. Das chirurgische Management versucht, entweder nur die identifizierten endometriotischen Läsionen zu entfernen oder die Beckenorgane vollständig zu entfernen . Kontroversen bestehen bezüglich der besten Behandlungsmethode; Zum Beispiel haben einige Autoren vorgeschlagen, dass die chirurgische Exzision das Wiederauftreten der Krankheit fördert, während andere die chirurgische Exzision als eine Möglichkeit betrachten, das Risiko des Fortschreitens zu schwerer Krankheit oder zukünftigem Eierstockkrebs zu reduzieren . Weder medizinische noch chirurgische Optionen bieten langfristige oder allgemein akzeptable Erleichterung für Patienten. Die Verbesserung unseres aktuellen Wissens über die Pathogenese der Endometriose hilft daher den klinischen und Grundlagenforschern, neuartige, geeignetere Ziele für die Formulierung wirksamerer therapeutischer und diagnostischer Mittel zu identifizieren.

Viele Theorien wurden vorgeschlagen, um die Pathogenese der Endometriose zu erklären, und bis heute müssen sie alle abschließend bestätigt werden. In dieser Übersicht werden die prädisponierenden Faktoren bei der Entwicklung der Endometriose sowie das Zusammenspiel zwischen den pathologischen Mechanismen, die an der Initiierung und Ausbreitung verschiedener endometriotischer Läsionen beteiligt sind, diskutiert.

2. Methoden

2.1. Suchstrategie und Auswahlkriterien

Wir suchten zunächst in „Pubmed“ nach relevanter Literatur mit den Begriffen „Endometriose“ und „Pathogenese“ bzw. „Klassifikation“ für Studien, die von 2000 bis 2013 veröffentlicht wurden und identifizierten 872 Manuskripte. Obwohl diese Artikel die Grundlage für diese Überprüfung bildeten, haben wir unsere Suche zum detaillierten Verständnis des Themas auf viel ältere, aber häufig genannte Artikel ausgeweitet. Studien, die von den Autoren als geeignet erachtet wurden, umfassten diejenigen, die die Pathophysiologie der menschlichen Endometriose untersuchten: von In-vitro-Grundlagenstudien (molekular, genetisch und funktionell) über Studien mit Tiermodellen (Nagetier / Primaten) bis hin zu Genexpression und epidemiologischen Studien.

3. Ergebnisse

3.1. Klassifikation der Endometriose

Die Untersuchung der Pathogenese der Endometriose hebt die aktuellen Nachteile hervor, die mit der Klassifikation dieser Krankheit verbunden sind. Die überarbeitete American Fertility Society klassifiziert die Endometriose nach mehreren Kriterien, einschließlich histopathologischer und anatomischer Merkmale, und unterscheidet die oberflächliche Endometriose von tiefen Läsionen des Peritoneums und der Eierstöcke . Die tiefe Endometriose wird willkürlich als Adenomyosis externa definiert, die das Peritoneum um > 5 mm infiltriert . Es ist bemerkenswert, dass das derzeitige Klassifizierungssystem sowohl durch Beobachterfehler als auch durch Reproduzierbarkeit begrenzt ist, was die schlechte Korrelation zwischen dem Ausmaß der Krankheit und ihrem klinischen Erscheinungsbild erklären kann . Darüber hinaus ist die histologische Information der Endometriose durch die technische Effizienz der endometriotischen Biopsie begrenzt Probenahme und Verarbeitung, insbesondere wenn sich die Läsionen in der Nähe von Organen wie Harnleitern, Darm und Blase befinden . Für die tief infiltrierende Endometriose wurde kürzlich ein separates Klassifizierungssystem (ENZIAN Score) eingeführt. Es ist eine hilfreiche Hilfe bei der Beschreibung dieser Art von Endometriose, aber es bedarf weiterer Verfeinerung . Klinische Unterschiede zwischen oberflächlicher und tiefer Endometriose wurden beschrieben, wobei starke Schmerzen mit > 95% der tiefen Endometriose im Vergleich zur oberflächlichen Endometriose assoziiert sind . Das Fortschreiten der oberflächlichen Endometriose wurde mit dem eines gutartigen Tumors verglichen, während das Wiederauftreten und Fortschreiten der tiefen Endometriose als selten berichtet wurde . Oberflächliche und tiefe Endometriose wurde von einigen Autoren als zwei verschiedene Krankheiten mit unterschiedlichen Pathogenesen kategorisiert, während andere sie als unterschiedliche Manifestationen derselben Krankheit betrachten . Natürlich schafft dieser Mangel an Konsens mit der Krankheitsklassifizierung eine weitere Zweideutigkeit in Bezug auf einen Großteil der verfügbaren Literatur zur Pathogenese.

3.2. Retrograde Menstruation

Die retrograde Menstruationstheorie ist das älteste Prinzip, das die Ätiologie der Endometriose erklärt. Diese Theorie schlägt vor, dass Endometriose aufgrund des retrograden Flusses von abgeschiedenen Endometriumzellen / -trümmern über die Eileiter in die Beckenhöhle während der Menstruation auftritt . Eine retrograde Menstruation tritt jedoch bei 76% bis 90% der Frauen mit offenen Eileitern auf, und nicht alle dieser Frauen haben Endometriose . Das größere Volumen an retrograder Menstruationsflüssigkeit in den Becken von Patienten mit Endometriose im Vergleich zu gesunden Frauen kann das Risiko einer Implantation endometriotischer Läsionen erhöhen . In nicht-menschlichen Primatenmodellen ist es möglich, Endometriose zu induzieren, indem autologe Menstruationsprodukte inokuliert werden, die eine retrograde Menstruation in der Bauchhöhle von Pavianen und Makaken simulieren . Mit einer einzigen Impfung von Menstruationsendometriumgewebe direkt in die Beckenhöhle zeigten bis zu 46% der Tiere die Entwicklung endometriotischer Läsionen in der Beckenhöhle , während 100% der Tiere nach zwei aufeinanderfolgenden Impfzyklen von kürettiertem Menstruationsendometrium peritoneale endometriotische Läsionen entwickelten. Diese Läsionen waren histologisch und klinisch den menschlichen ektopischen endometriotischen Läsionen ähnlich . Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie eine tiefe noduläre Endometriose durch ektopische Implantation von erzeugt Endometrium voller Dicke einschließlich der Basalisschicht, Hervorhebung der Beteiligung der endometrialen Basalisschicht an der Entwicklung ektopischer Läsionen . Allerdings werden nur die gut differenzierten Zellen aus der oberflächlichen Basalis-Schicht normal mit dem Menstruationsfluss vergossen, die tiefe endometriale Basalis-Schicht bleibt während des gesamten Lebens der Frau intakt. Es wird angenommen, dass die Regeneration der endometrialen Functionalis nach der Menstruation von dieser Basalis herrührt . Daher können die nicht-menschlichen Primatenmodelle durch Platzieren dieses Basalis-Gewebes mit der Fähigkeit, eine endometriale Funktionsschicht im Becken zu erzeugen, die Ereignisse einer spontanen retrograden Menstruation nicht vollständig nachahmen. Weitere Beweise für Sampsons Theorie ergeben sich aus der Beobachtung, dass Faktoren, die die Menstruation behindern, wie angeborene Anomalien, einschließlich unperforiertem Jungfernhäutchen und iatrogener Zervixstenose, die retrograde Menstruation und das Risiko der Entwicklung einer Endometriose erhöhen . Eine erhöhte retrograde Menstruation durch experimentell induzierte Zervixstenose verursachte auch Endometriose in nicht-menschlichen Primatenmodellen . Die Lage oberflächlicher endometriotischer Läsionen im hinteren Bereich und auf der linken Seite des Beckens kann auf die Auswirkungen der Schwerkraft auf das regurgitierte Menstruationsprodukt und die anatomische Position des Sigmas zurückzuführen sein . Diese Theorie wurde jedoch in der Vergangenheit umstritten, da sie das Auftreten von Endometriose bei vorpubertären Mädchen, Neugeborenen oder Männern nicht erklären kann. Neonatale Uterusblutungen treten bei den meisten Mädchen unmittelbar nach der Geburt nach dem Entzug von (mütterlichen) Ovarialhormonen auf, ähnlich wie Menstruationsblutungen, und ein retrograder Fluss dieser Uterusblutungen wurde als Grund für die präpubertäre Endometriose vorgeschlagen .

3.3. Metaplasie

Andere Theorien haben vorgeschlagen, dass Endometriose von extrauterinen Zellen stammt, die abnormal transdifferenzieren oder sich in Endometriumzellen verwandeln. Die Theorie der coelomischen Metaplasie postuliert, dass Endometriose von der Metaplasie spezialisierter Zellen herrührt, die in der Mesothelauskleidung des viszeralen und abdominalen Peritoneums vorhanden sind . Es wird angenommen, dass hormonelle oder immunologische Faktoren die Umwandlung von normalem Peritonealgewebe / Zellen in endometriumähnliches Gewebe stimulieren . Die coelomic Metaplasie Theorie kann das Auftreten von Endometriose bei präpubertären Mädchen erklären . Die übliche treibende Kraft für das Endometriumwachstum, Östrogen, ist jedoch bei Mädchen vor der Pubertät nicht vorhanden, und daher kann sich dieser Zustand von der Endometriose unterscheiden, die bei Frauen im gebärfähigen Alter auftritt. Ektopisches Endometriumgewebe wurde auch bei weiblichen Föten nachgewiesen, und es wurde vermutet, dass Endometriose das Ergebnis einer defekten Embryogenese sein könnte. Nach dieser Theorie bleiben verbleibende embryonale Zellen der Wolffschen oder Müller’schen Gänge bestehen und entwickeln sich zu endometriotischen Läsionen, die auf Östrogen ansprechen . Darüber hinaus legen neuere Theorien nahe, dass die coelomische Metaplasie der Ursprung der jugendlichen Variante der schweren und progressiven Form der Endometriose ist . Diese Theorie ist jedoch unvollkommen, da endometriotische Läsionen in Bereichen außerhalb des Verlaufs des Müller-Kanals gefunden werden. Andere haben auch vorgeschlagen, dass endogene biochemische oder immunologische Faktoren residente undifferenzierte Zellen dazu veranlassen, sich an ektopischen Stellen in endometriumähnliches Gewebe zu differenzieren, was zu Endometriose führt . Dieser Vorschlag wird durch die Studien unterstützt, die die hormonabhängige Transformation von Peritonealzellen in Zellen vom Müller-Typ beschreiben .

3.4. Hormone

Steroidhormone sollten eine zentrale Rolle in der Ätiologie der Endometriose spielen, da es sich um eine Erkrankung von Frauen im gebärfähigen Alter handelt, die normalerweise nicht bei postmenopausalen Frauen auftritt, die nicht hormonell behandelt werden . Ähnlich wie beim eutopischen Endometrium wird angenommen, dass das Wachstum ektopischer Läsionen durch Ovarialsteroidhormone reguliert wird. Östrogen ist die treibende Kraft der endometrialen Proliferation und ektopische Läsionen können eine erhöhte Reaktion auf Östrogen haben, wodurch die Entwicklung der Endometriose verstärkt wird . Umweltgifte wie Dioxin sind an der Ätiologie der Endometriose beteiligt, die Östrogen durch Interaktion mit Östrogenrezeptoren nachahmen kann . Darüber hinaus kann es aufgrund der lokalen Aromatisierung zirkulierender Androgene zu Östradiol durch endometriotische Stromazellen zu einer höheren Bioverfügbarkeit von Östradiol im endometriotischen Gewebe kommen, und es kann auch zu einer verringerten Umwandlung von Östradiol in das weniger wirksame Östron kommen, da das ektopische endometriotische Gewebe verminderte 17β-Hydroxysteroid-Enzyme exprimiert . Diese Faktoren können den proliferativ fördernden Phänotyp erklären, der im ektopischen endometriotischen Gewebe beschrieben wird . Progesteron wirkt im Allgemeinen der proliferationsfördernden Wirkung von Östrogen im eutopischen gesunden Endometrium entgegen. Viele Autoren glauben, dass Endometriose mit einer Resistenz des Endometriums gegen Progesteron verbunden ist, die eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielt . Die Nutzbarmachung der östrogengesteuerten mitotischen / proliferativen Wirkung auf das Endometrium durch Progesteron während der sekretorischen Phase des Zyklus tritt in den endometriotischen Läsionen nicht auf und eine anhaltende proliferative Aktivität wird im eutopischen Endometrium von Frauen mit Endometriose in der sekretorischen Phase beobachtet . Die Progesteronresistenz kann auf die endometriotische Läsion mit einer geringeren Expression von Progesteronrezeptoren oder auf eine funktionelle Anomalie der vorhandenen Progesteronrezeptoren zurückzuführen sein .

3.5. Oxidativer Stress und Entzündung

Eine erhöhte Oxidation von Lipoproteinen wurde mit der Pathogenese der Endometriose in Verbindung gebracht, bei der reaktive Sauerstoffspezies (ROS) eine Lipidperoxidation verursachen, die zu DNA-Schäden in Endometriumzellen führt . Das Vorhandensein von Wasser und Elektrolyten im erhöhten Peritonealflüssigkeitsvolumen bei Patienten mit Endometriose birgt die Quelle von ROS . Diese Patienten haben auch eine Eisenüberladung in ihren Peritonealhöhlen durch den Abbau von Hämoglobin, was wiederum Redoxreaktionen verursacht . Die Freisetzung der proinflammatorischen Heam-Produkte und die von den ROS erzeugten oxidativen Stresssignale verursachen eine Entzündung, die zur Rekrutierung von Lymphozyten und aktivierten Makrophagen führt, die Zytokine produzieren, die eine Oxidation von Enzymen induzieren und das Endothelwachstum fördern . Die übermäßige Produktion von ROS geht auch mit einem verringerten Gehalt an Antioxidantien einher, die diese Moleküle normalerweise eliminieren . Die daraus resultierende Akkumulation von ROS kann zur Ausbreitung und Aufrechterhaltung der Endometriose und der damit verbundenen Symptome beitragen.

3.6. Immundysfunktion

Die Beobachtung, dass Autoimmunerkrankungen bei Frauen mit Endometriose häufiger auftreten, unterstützt die Möglichkeit, dass die Pathogenese der Endometriose bei diesen Patienten eine defekte Immunantwort beinhalten kann . Frauen mit Endometriose haben eine höhere Konzentration an aktivierten Makrophagen, verminderte zelluläre Immunität und eine unterdrückte NK-Zellfunktion . Das Aufstoßen von Endometriumzellen in das Peritoneum löst eine Entzündungsreaktion aus, bei der aktivierte Makrophagen und Leukozyten lokal rekrutiert werden . Diese Entzündungsreaktion kann zu einer defekten „Immunüberwachung“ führen, die die Beseitigung der Menstruationstrümmer verhindert und die Implantation und das Wachstum von Endometriumzellen in den ektopischen Stellen fördert . Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass während des Evolutionsprozesses die peritoneale Immunclearance, die bei nichtmenschlichen Primaten auftritt, beim Menschen verloren gegangen ist, und dies kann zur Persistenz der Menstruationstrümmer in der Beckenhöhle und zur nachfolgenden Entwicklung der Endometriose bei Frauen beitragen . Das Überleben und die Resistenz gegen immunzellvermittelte Lysis endometriotischer Zellen wird sichergestellt, indem diese ektopischen Zellen gegenüber dem Immunsystem maskiert werden, wo beispielsweise ektopische Endometriumzellen die Expression von HLA-Klasse-I-Molekülen modulieren. Sowohl Immun- als auch Endometriumzellen sezernieren Zytokine und Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation und Angiogenese induzieren; Dadurch wird die Implantation und das Wachstum ektopischer Läsionen gefördert . Möglicherweise haben Frauen mit Endometriose eine höhere Expression von Zytokinen und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren in ihrer Peritonealflüssigkeit, die die Proliferation von Endometriumzellen und die Angiogenese fördern .

3.7. Apoptosesuppression und Veränderung des Endometriumzellschicksals

Die Veränderung des Endometriumzellschicksals zugunsten des antiapoptotischen und proproliferativen Phänotyps ist von größter Bedeutung für das Überleben der Endometriumzellen in der Bauchhöhle, um ektopische Ablagerungen auszulösen und die etablierten Läsionen aufrechtzuerhalten . Durch die Untersuchung von übereinstimmendem eutopischem Endometrium und ektopischen Läsionen bei Frauen mit Endometriose und bei Pavianen mit induzierter Krankheit, Wir haben kürzlich gezeigt, dass das Telomeraseenzym eine zentrale Rolle bei diesem veränderten endometrialen Zellphänotyp spielen kann .

Es gibt eine Fülle von Beweisen, die auf eine Hochregulation von antiapoptotischen und prosurvivalen Genen und eine reziproke Herunterregulation der Gene hindeuten, die den Apoptoseweg in ektopischen Endometriumzellen regulieren . Zusätzlich zu der verminderten Fängeraktivität drückt das Endometrium bei Patienten mit Endometriose höhere Spiegel an antiapoptotischen Faktoren aus . Die Hemmung der Apoptose von Endometriumzellen kann auch durch die transkriptionelle Aktivierung von Genen vermittelt werden, die normalerweise Entzündungen, Angiogenese und Zellproliferation fördern .

3.8. Genetik

Eine genetische Grundlage für die Entwicklung der Endometriose legen die Berichte über die familiäre Aggregation, das hohe Endometrioserisiko bei Patienten mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades und die Beobachtungen der Konkordanz der Endometriose bei Zwillingen nahe . Eine große Anzahl von Studien hat genetische Polymorphismen als einen Faktor in Verbindung gebracht, der zur Entwicklung der Endometriose beiträgt. Endometriose hat einen polygenen Vererbungsmodus, an dem wahrscheinlich mehrere Loci beteiligt sind, und es wurde berichtet, dass einige chromosomale Regionen mit dem entsprechenden Endometriose-Phänotyp assoziiert sind . Vererbte sowie erworbene genetische Faktoren können Frauen für die Anheftung ektopischer Endometriumzellen an das Peritonealepithel und die Umgehung dieser Läsionen durch die Immunclearance prädisponieren . Unterschiede in Genen und Proteinexpression zwischen Patienten mit und ohne Endometriose wurden berichtet . Gene, die an der Pathogenese der Endometriose beteiligt sind, umfassen diejenigen, die Entgiftungsenzyme kodieren, Polymorphismus im Östrogenrezeptor, und Gene, die am angeborenen Immunsystem beteiligt sind . Genetische Veranlagung kann die Häufigkeit von Zellschäden erhöhen. Genetische Mutationen, die Zellschäden verursachen, werden beim Fortschreiten der Endometriose eingesetzt, da Frauen mit Endometriose ein verändertes Endometriumzellverhalten aufweisen, das die extrauterine Adhäsion und das Wachstum begünstigt . In den letzten zehn Jahren haben mehrere Autoren Gen-Arrays eingesetzt, um Endometriose-verwandte Gene zu identifizieren. Unter Verwendung von Laser-Capture-Mikrodissektion und Hochdurchsatz und hochauflösende vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) Arrays, erhebliche genomische Veränderungen sowohl in eutopischen und ektopischen Endometrium von Frauen mit Endometriose wurden identifiziert . Jüngste genomweite Assoziationsstudien haben auch neue Loci für Endometriose identifiziert . Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass verschiedene Arten von Endometriose mit der Veränderung verschiedener Gencluster assoziiert sein können, die spezifische zelluläre funktionelle Aberrationen regulieren.

3.9. Stammzellen

Die monatliche Regeneration des Endometriums nach der Menstruation, die Reepithelialisierung des Endometriums nach der Geburt oder die chirurgische Kürettage unterstützen die Existenz eines Stammzellpools . Da die Basalisschicht des Endometriums nicht mit dem monatlichen Menstruationsabwurf der Funktionsschicht vergossen wird, Es wird angenommen, dass sich die Stammzellen in der Basalisschicht des Endometriums befinden . Kürzlich wurden klonogene Zellen identifiziert, von denen angenommen wird, dass sie die Stammzellpopulation im menschlichen Endometrium darstellen, und es wurde vorgeschlagen, dass sie an der Bildung ektopischer Endometriumläsionen beteiligt sind .

Stammzellen sind undifferenzierte Zellen, die sich durch ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung in eine oder mehrere Arten spezialisierter Zellen auszeichnen . Differenzierung ist definiert als eine Veränderung des Zellphänotyps infolge einer Veränderung der Genexpression der Zelle, die es der Zelle ermöglicht, eine bestimmte Funktion zu erfüllen . Endometriumselbsterzeugung kann durch Stammzellen in bestimmten Nischen des Endometriums auftreten . Die undifferenzierten Endometriumstammzellen können aufgrund der fehlenden Expression des Hormonrezeptors weniger auf Ovarialsteroide ansprechen als die terminal differenzierten Nachkommen . Zusätzlich zu den residenten Endometriumstammzellen kann der Einbau zirkulierender Stammzellen aus dem Knochenmark zur zyklischen Regeneration des Endometriums beitragen .

Die Beteiligung von Stammzellen an der Bildung endometriotischer Ablagerungen könnte auf eine abnormale Translokation normaler Endometriumbasalis durch retrograde Menstruation zurückzuführen sein . Brosens et al. postuliert, dass die Uterusblutung bei neugeborenen Mädchen eine hohe Menge an endometrialen Vorläuferzellen enthält . Einige dieser Zellen können sich nach retrogradem Fluss in der Bauchhöhle ablagern und überleben und bei Jugendlichen als Reaktion auf Eierstockhormone reaktivieren . Es liegen jedoch keine aktuellen Daten zur Menge an endometrialen Stamm- / Vorläuferzellen in der Neugeborenenperiode im Vergleich zum erwachsenen Endometrium vor. Da sogar das alternde postmenopausale Endometrium eine ausreichende Menge an Vorläuferzellen zu haben scheint, um eine kompetente normale Funktion zusammen mit der essentiellen hormonellen Stimulation zu erzeugen, scheint es unwahrscheinlich, dass es signifikante Unterschiede in der Vorläuferaktivität zwischen dem prämenopausalen und postmenopausalen Endometrium gibt. In: Leyendecker et al. vorgeschlagen, dass Frauen mit Endometriose abnormal das endometriale Basalis-Gewebe abwerfen, das endometriotische Ablagerungen nach retrograder Menstruation auslöst. Die Beobachtung im Pavianmodell der Endometriose-Induktion, bei der die Platzierung der stammzellreichen Endometriumbasalis in der Beckenhöhle zu einer 100% igen Induktion der Endometriose bei allen Tieren führt, kann die Theorie von Leyendeckers weiter unterstützen. Wenn die Basalis die Stamm- / Vorläuferzellen enthält, überleben sie wahrscheinlich und initiieren endometriotische Ablagerungen im Becken als die differenzierten Endometriumzellen aus der Basalis. Aufgrund ihrer natürlichen Regenerationsfähigkeit können diese Stammzellen zu neuen endometriotischen Ablagerungen führen. Die Tatsache, dass Frauen mit Endometriose möglicherweise deutlich mehr von der stammzellreichen Basalis-Schicht abwerfen als gesunde Frauen , zusammen mit der Ähnlichkeit zwischen ektopischen Läsionen und der Basalis-Schicht , kann die Möglichkeit einer retrograden Menstruation unterstützen, die einen Zugang für die endometrialen Stammzellen zu extrauterinen Strukturen bietet . Alternativ können diese Stammzellen über die Lymph- oder Gefäßwege zu ektopischen Stellen transportiert werden . Die Tatsache, dass einige der endometrialen Stammzellen aus dem Knochenmark stammen, unterstützt die hämatogene Verbreitungstheorie dieser Zellen weiter . Neuere Studien haben weiter vorgeschlagen, dass mobile Stammzellen in Endometriose Progression beteiligt sein können, wo Zellen aus ektopischen Läsionen in induzierter Endometriose migriert in das eutopische Endometrium abgeleitet . Da jedoch normalerweise erwartet wird, dass Stammzellen in Übereinstimmung mit der Umweltnische zu reifen Zellen differenzieren, sollten sich die vermeintlich multipotentiellen endometrialen Stammzellen in der Bauchhöhle zu Zellen vom Peritonealtyp differenzieren. Es ist möglich, dass die Ablagerung von Endometriumgewebefragmenten, die sowohl Endometriumstammzellen als auch ihre Nischenzellen enthalten, in der Peritonealhöhle die Regeneration von endometriumähnlichem Gewebe aufgrund des Signals fördert, das die Stammzellen von den umgebenden Endometriumnischenzellen erhalten. Auf der anderen Seite kann die Verlagerung einer aberranten oder engagierten Stammzelle aus dem Endometrium zu einer ektopischen Stelle auch endometriumähnliche Läsionen erzeugen. Endometriumgewebe produziert mehrere Chemokine und angiogene Zytokine; Daher kann vermutlich eine Neovaskularisation an den ektopischen Stellen folgen, wodurch die Etablierung dieser Läsionen sichergestellt wird .

Eine weitere Möglichkeit der Stammzellbeteiligung bei Endometriose ist die Transdifferenzierung der peritonealen, hämatopoetischen oder ovariellen Stammzellen in endometriumähnliches Gewebe. Die Peritonealhöhle verbindet sich direkt mit der Gebärmutterhöhle und es gibt einen freien Fluss der zytokin- / chemokinreichen Flüssigkeit zwischen den beiden Umgebungen. Diese direkte Verbindung kann die endometriumähnliche Differenzierung der Stammzellpopulation in der Bauchhöhle regulieren. Obwohl möglich, bleiben die Gründe für eine solche spezifische Differenzierung der peritonealen Stammzellen in endometriumähnliches Gewebe nur bei bis zu 10% der weiblichen Bevölkerung ungeklärt.

4. Diskussion

Die verschiedenen Theorien, die an der Pathogenese der Endometriose beteiligt sind, weisen darauf hin, dass die Ätiologie der Endometriose komplex und multifaktoriell ist und hormonelle, genetische, Immun- und Umweltkomponenten umfasst. Tabelle 1 fasst die Rolle jeder Theorie in der Pathogenese der Endometriose zusammen. Während die retrograde Menstruation einer der initiierenden Schritte in der Pathogenese der oberflächlichen Endometriose sein kann, sind genetische und Mikroumweltfaktoren, die die Clearance ektopischer Läsionen verhindern und eine Umgestaltung des Peritoneums ermöglichen, für die Ausbreitung endometriotischer Läsionen unerlässlich . Die Pathogenese der Endometriose wird durch eine veränderte Zusammensetzung der Peritonealflüssigkeit infolge genetischer, hormoneller und umweltbedingter Faktoren gefördert . Abbildung 1 zeigt das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren, die an der Pathogenese der Endometriose beteiligt sein können.

Abbildung 1

Zusammenfassung des vorgeschlagenen Zusammenspiels zwischen den verschiedenen Faktoren, die bei der Pathogenese der oberflächlichen im Vergleich zur tiefen Endometriose berichtet wurden. Die verschiedenen initiierenden, sich ausbreitenden und prädisponierenden Faktoren werden jeweils durch unterschiedliche Formen angezeigt. Die Pfeile zeigen das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren an. Wie durch die fetten rosa Pfeile angedeutet, erzeugen einige der markierten Vermehrungsfaktoren eine Mikroumgebung, die die Differenzierung von Stammzellen und / oder die Transdifferenzierung von Peritonealzellen in Endometriumzellen beeinflusst.

Unterschiede bestehen in der Pathogenese der tiefen gegenüber der oberflächlichen Endometriose. Retrograde Menstruation kann nicht die Pathogenese der tiefen Endometriose erklären, wo keine tiefen Endometriumläsionen in Tiermodellen durch peritoneale Instillation nach endozervikaler Entfernung des Menstruationsendometriums induziert werden könnten . Tiefe knotige Läsionen, die normalerweise bei der Menstruation nicht abgeworfen werden, könnten jedoch leicht mit der Transplantation von endometrialem Basalis-Gewebe in einem Pavianmodell induziert werden . Andere Theorien wie die coelomische Metaplasie, Induktion der zellulären Transformation in Endometriumzellen, und die embryonale Resttheorie kann die Ätiologie der tiefen Endometriose besser erklären.

5. Schlussfolgerung

Ektopisch platzierte Stammzellen endometrialen oder hämatopoetischen Ursprungs oder eine abnormale endometriale Differenzierung einer residenten Gewebestammzelle können der erste Schritt bei der Etablierung einer ektopischen Endometriumläsion sein. Die nachfolgende Proliferation und Vermehrung solcher Läsionen kann auch von mobilen abhängig sein, Endometrium-Vorläuferzellen in diesen ektopischen Läsionen, die an der Einleitung weiterer Läsionen beteiligt sind und auch an der Aufrechterhaltung der Krankheit. Eine dysfunktionale Immunabwehr und eine genetische Prädisposition, die es diesen ektopischen Läsionen ermöglichen, in einer aberranten Mikroumgebung zu wachsen, können ebenfalls zur Entwicklung der Krankheit beitragen. Die aktuellen Therapieschemata für Endometriose basieren in der Regel auf der Manipulation der Eierstock-Steroidhormone, die vorzugsweise auf terminal differenzierte ektopische endometriotische Zellen abzielen, die normalerweise über Apoptose absterben würden, während die Stammzellen, die die Krankheit vermehren, möglicherweise nicht betroffen sind. Die Verbesserung unseres Verständnisses der Pathogenese der Endometriose wird weitere zukünftige Arbeiten an geeigneteren therapeutischen Zielen leiten, die die dringend benötigten kurativen und universell akzeptablen Behandlungen für Endometriose bereitstellen können.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit besteht.

Danksagungen

Die Unterstützung des Zentrums für Frauengesundheitsforschung am Liverpool Women’s Hospital, Abteilung für Frauengesundheit an der Universität von Liverpool; Wellbeing of Women Project Grant RG1073 an Dharani K. Hapangama und Wellbeing of Women’s Entry Level Clinical Research Training Fellowship an Nicola Tempest (Supervisor Dharani K. Hapangama) werden dankbar anerkannt.