26. Januar 2018, von NCI-Mitarbeitern
Das Chemotherapeutikum Cisplatin (in grün) in einem Maus-Innenohr. Es wurde festgestellt, dass das Medikament Monate oder sogar Jahre nach der Behandlung im Innenohr von Mäusen und Menschen verbleibt.
Die Ergebnisse einer neuen Studie könnten erklären, warum viele Patienten, die mit dem Chemotherapeutikum Cisplatin behandelt werden, einen dauerhaften Hörverlust entwickeln.
Die Forscher fanden heraus, dass Cisplatin sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen Monate und sogar Jahre nach der Behandlung in der Cochlea — dem Teil des Innenohrs, der das Hören ermöglicht — gefunden werden kann. Im Gegensatz dazu wird das Medikament innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Verabreichung aus den meisten Organen des Körpers ausgeschieden.
Die Studie, die von Forschern des Nationalen Instituts für Taubheit und andere Kommunikationsstörungen (NIDCD), Teil der National Institutes of Health, geleitet wurde, wurde am 21.
Cisplatin, ein Chemotherapeutikum auf Platinbasis, wird häufig zur Behandlung vieler Krebsarten eingesetzt, darunter Blasen-, Eierstock- und Hodenkrebs. Cisplatin und andere ähnliche platinhaltige Arzneimittel können jedoch die Cochlea schädigen und bei 40% bis 80% der Erwachsenen und bei mindestens 50% der Kinder einen erheblichen dauerhaften Hörverlust verursachen, der die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann.
„Diese Studie beginnt zu erklären, warum Patienten, die das Medikament erhalten, einen Hörverlust erleiden“, sagte Percy Ivy, MD, Associate Chief der NCI Investigational Drug Branch, der nicht an der Studie beteiligt war. „Dies ist sehr wichtig, denn wenn wir verstehen, wie Cisplatin-bedingter Hörverlust auftritt, können wir im Laufe der Zeit einen Weg finden, ihn zu blockieren oder zumindest seine Auswirkungen zu verringern.“
Ein neuer Ansatz zur Erforschung von Cisplatin-induziertem Hörverlust
Die neue Studie unterscheidet sich von früheren Untersuchungen, da sie die Pharmakokinetik oder Konzentration des Arzneimittels im Innenohr umfassend untersucht, erklärte Studienleiter Andrew Breglio vom NIDCD.
Das Forschungsteam verwendete in erster Linie eine Technik namens induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS), um die Menge an Platin zu quantifizieren, die nach der Cisplatin-Behandlung bei Mäusen im Innenohrgewebe verbleibt.
Lisa Cunningham, Ph.D., von NIDCD, die das Forschungsteam leitete, stellte fest, dass sie, anstatt wie in anderen Studien eine hohe Dosis Cisplatin mit Mäusen zu verwenden, ein Behandlungsprotokoll entwickelten, wie es in der täglichen Pflege verwendet wird, in dem das Medikament in Zyklen verabreicht wird.
Tests, die nach jedem Cisplatin-Zyklus durchgeführt wurden, zeigten einen zunehmend progressiven Hörverlust bei den Mäusen. Die Forscher maßen auch den Platinspiegel in verschiedenen Organen während der gesamten Wirkstoffzyklen und stellten fest, dass, während andere Organe das Medikament relativ schnell eliminierten, die Cochlea das Cisplatin beibehielt und 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Arzneimittels keinen signifikanten Platinverlust zeigte.
Die Forscher führten auch eine postmortale Analyse des Innenohrgewebes von menschlichen Patienten durch, die Cisplatin erhalten hatten, und stellten fest, dass Platin mindestens 18 Monate nach der letzten Behandlung in den Cochlea zurückgehalten wurde. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass in der Cochlea eines pädiatrischen Patienten (der einzigen für Studien verfügbaren) signifikant mehr Platin zurückgehalten wurde als bei erwachsenen Patienten, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Kinderohren bekanntermaßen anfälliger für Cisplatin-induzierten Hörverlust sind.
Sowohl im Mausmodell als auch in Studien an menschlichem Gewebe stellten die Forscher fest, dass sich das Platin in einem Teil der Cochlea, der Stria vascularis, ansammelt, der, wie Breglio erklärte, die Zusammensetzung der Flüssigkeit reguliert, die die sensorischen Haarzellen im Ohr badet „und für ihre ordnungsgemäße Funktion entscheidend ist.“
Diese lange Retention in der Cochlea könnte erklären, warum dieses Medikament das Innenohr schädigt, sagte Breglio. Darüber hinaus bedeuten diese Ergebnisse, die die Akkumulation des Medikaments demonstrieren und identifizieren, wo es zurückgehalten wird, dass zukünftige Studien „über die Haarzellen hinausblicken“ müssen, um Cisplatin-induzierten Hörverlust zu erklären, schrieben die Forscher.
Befunde, die zur Behandlung und Vorbeugung von Hörverlust führen könnten
Der Befund, dass Cisplatin auf unbestimmte Zeit in der Cochlea verbleibt, ist wichtig für die Patientenversorgung, sagte Dr. Ivy.
Hörverlust durch Cisplatin „ist keine statische Verletzung, sie bleibt nicht gleich. Es kann im Laufe der Zeit Fortschritte machen und es kann spät auftreten „, fügte sie hinzu. „Das deutet darauf hin, dass ein Langzeitüberlebender eine laufende Überwachung seines Gehörs benötigt.“
Sie sagte, es liege an den Praktikern, diese Überwachung fortzusetzen und schnell mit Geräten zu intervenieren, die das Hören unterstützen, wie z. B. Hörgeräten.
Hörverlust kann sich besonders negativ auf Kinder auswirken, sagte sie.
„Wenn Erwachsene einen Hörverlust entwickeln, sind sie sich dessen akuter bewusst und suchen eher Hilfe, während jüngere Kinder, die einen Hörverlust entwickeln, dies möglicherweise nicht so stark bemerken oder das Problem nicht erklären können“, erklärte sie. „Da sie nicht sehr gut hören können, haben sie möglicherweise Probleme, aufmerksam zu sein, und das könnte als Lernbehinderung oder Verhaltensproblem missverstanden werden. Und doch, wenn sie die entsprechende Intervention erhalten, Sie arbeiten auf dem gleichen Niveau wie vor dem Erhalt von Platin.“
Aus diesem Grund versuchen Forscher von Dr. Cunninghams Team, Wege zu finden, Cisplatin daran zu hindern, in das Innenohr zu gelangen. Sie untersuchen den zellulären Mechanismus, durch den Cisplatin von den Zellen der Stria vascularis aufgenommen wird, um Wege zu finden, die Aufnahme zu blockieren, sowie Medikamente zu identifizieren, die „auf Cisplatin selbst abzielen und es binden oder sequestrieren“, bevor es in das Innenohr gelangen kann, sagte Breglio.
“ ist eines der am häufigsten verwendeten Krebsmedikamente auf dem Planeten und rettet viele Leben“, sagte Dr. Cunningham. Aber der Hörverlust ist dauerhaft. „Diese Patienten überleben also und haben diesen Hörverlust für den Rest ihres Lebens. Wir möchten eine Therapie entwickeln, die es den Patienten ermöglicht, das lebensrettende Medikament einzunehmen, aber ihr Gehör zu erhalten.“