Rolle von Mycophenolatmofetil bei der Behandlung von Lupusnephritis

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), Lupus, Nephritis ist zum Zeitpunkt der Diagnose bei etwa 25% der Patienten vorhanden und entwickelt sich schließlich bei bis zu 60% der Erwachsenen und 80% der Kinder (1). Ausgewählte Beobachtungsstudien haben berichtet, dass Patienten mit proliferativer Glomerulonephritis (Klasse III, IV und V mit intrakapillarer Proliferation) ein durchschnittliches absolutes Risiko für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und eine Gesamtmortalität von etwa 25 bzw. 13% aufweisen (2-5). Die Behandlung von Patienten mit SLE und proliferativer Lupusnephritis umfasst die Verwendung von Immunsuppressiva in Kombination mit Kortikosteroiden, um das Risiko für die Entwicklung von CKD und Tod zu reduzieren.

Die optimale Behandlung der proliferativen Lupusnephritis mit Immunsuppressiva bleibt eine Herausforderung, da Wirksamkeit und Sicherheit der Therapeutika in Einklang gebracht werden müssen. In den letzten 30 Jahren des letzten Jahrhunderts randomisierte klinische Studien, die hauptsächlich an den National Institutes of Health durchgeführt wurden, zeigten, dass Therapien mit Cyclophosphamid und Kortikosteroiden den Kortikosteroiden allein zur Behandlung der proliferativen Lupusnephritis überlegen waren (6-10). Die Inzidenz von CKD war signifikant niedriger im Durchschnitt von 15% bei Patienten, die langfristige Cyclophosphamid im Vergleich zu 45% bei Patienten, die Kortikosteroide allein erhielten. Zwei veröffentlichte Metaanalysen zeigten, dass Cyclophosphamid-Therapien wirksamer waren als Kortikosteroid-Therapien allein, wodurch das Risiko für die Entwicklung von CKD (11,12) und die Gesamtmortalität verringert wurde (11). Der Erfolg von Cyclophosphamid-Regimen geht jedoch mit der Belastung durch unerwünschte Ereignisse einher. Die Inzidenz von Amenorrhoe ist signifikant erhöht und reicht von 45 bis 71% bei Patienten, die Cyclophosphamid für > 6 mo erhalten. Darüber hinaus ist die Inzidenz von Herpes-Zoster-Infektionen signifikant erhöht und reicht von 25 bis 33% unter Verwendung von Cyclophosphamid. Hämorrhagische Zystitis tritt hauptsächlich bei Langzeitanwendung von oralem Cyclophosphamid mit einer Inzidenz von 14 bis 17% (6-10) auf. Die Sicherheitsbedenken von Cyclophosphamid-Regimen haben zur Verwendung von Azathioprin (einem nicht selektiven Inhibitor der Purinsynthese) mit Kortikosteroiden geführt, wodurch das Risiko für eine Gesamtmortalität verringert wird (12). Azathioprin hat jedoch keinen eindeutigen positiven Effekt auf das Risiko für wichtige renale Ereignisse (12,13), es sei denn, es wird nach einem Induktionsschema mit Cyclophosphamid angewendet (14,15).

In den letzten zehn Jahren wurde das Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil (MMF) zur Behandlung von Lupusnephritis eingesetzt. Die Entwicklung von MMF, einem Ester-Prodrug von Mycophenolsäure (MPA) mit überlegener Bioverfügbarkeit (16), basierte auf den Beobachtungen, dass Patienten mit Adenosindeaminase-Mangel, einem Mangel des De-Novo-Signalwegs für die Purinsynthese, eine kombinierte B- und T-Zell-Immunschwäche aufweisen, während Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel, einem Defekt des Salvage-Signalwegs für die Purinsynthese, neurologische Anomalien entwickeln und dennoch im Wesentlichen normale Immunfunktionen aufweisen (17,18). Lymphozyten verwenden bevorzugt den De-Novo-Weg zur Synthese von Guanosinmonophosphat. Daher schien die Hemmung der De-Novo-Purinsynthese eine attraktive Option zu sein, um Immunantworten zu modulieren und gleichzeitig die nachteiligen Wirkungen nicht selektiver Immunsuppressiva zu begrenzen. MPA, ein Fermentationsprodukt von Penicillium brevicompactum und verwandten Pilzen, ist ein Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase, einem Schlüsselenzym im De-novo-Weg der Purinsynthese. Wie erwartet hemmt MPA in vitro und in vivo die Proliferation von Lymphozyten, moduliert die Apoptose in aktivierten T-Lymphozyten und dämpft die Autoantikörperproduktion durch B-Zellen und die Produktion von Sauerstoffradikalen und Adhäsionsmolekülen, alles wesentliche Mechanismen, die die Autoimmun- und Entzündungsreaktionen bei SLE ausbreiten (19-21). Die Wirksamkeit von MMF wurde in Nagetiermodellen für Lupusnephritis nachgewiesen (22,23).

Die biologische Plausibilität für die Verwendung von MMF bei der Behandlung von proliferativer Lupusnephritis hat dazu geführt, dass dieses Mittel in fünf Induktionsstudien untersucht wurde, um eine Remission zu erreichen, und eine Erhaltungsstudie, um einen Rückfall zu verhindern, der der CKD förderlich ist.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie, die von Chan et al. (24) wurde ein Induktionsregime von MMF mit Kortikosteroiden für 12 mo (n = 21) mit einem Induktionsregime von oralem Cyclophosphamid für 6 mo verglichen, gefolgt von Azathioprin für 6 mo mit Kortikosteroiden (n = 21). Die Studie umfasste hauptsächlich asiatische Patienten mit diffuser proliferativer Glomerulonephritis. In dieser Studie wurden ähnliche Remissionsraten für beide Gruppen berichtet (kombinierte partielle und vollständige Remissionsraten von 95 und 90% in der MMF- bzw. sequentiellen Gruppe). Kürzlich haben Chan et al. (25) veröffentlichten ihre 5-Jahres-Follow-up-Daten ihrer klinischen Studie, in der zusätzliche Patienten randomisiert MMF (n = 33) und sequentielles Cyclophosphamid gefolgt von Azathioprin (n = 31) erhielten. Die Inzidenz von Leukopenie (0 versus 26%; P = 0,002), Infektionen (13 versus 40%; P = 0,013) und Amenorrhoe (4 versus 36%; P = 0,004) war in der MMF-Gruppe im Vergleich zur sequentiellen Gruppe signifikant niedriger. Obwohl die Studien von Chan et al. konnten keinen Unterschied in den harten klinischen Ergebnissen zwischen den beiden Armen feststellen, Die ermutigenden Ergebnisse bei anderen Ergebnissen spiegelten sich in einer anderen chinesischen nicht randomisierten wider, kontrollierte Studie von Hu et al. (26), die Induktion MMF mit Kortikosteroiden mit Impulsen von intravenösem Cyclophosphamid mit Kortikosteroiden verglichen. In einer weiteren randomisierten, kontrollierten Studie aus Malaysia, veröffentlicht von Ong et al. (27) wurde ein Induktionsregime von MMF mit Kortikosteroiden (n = 19) mit monatlichen Impulsen von intravenösem Cyclophosphamid mit Kortikosteroiden (n = 25) für 6 mo bei Patienten mit proliferativer Lupusnephritis verglichen. In dieser Studie war das Induktionsschema von MMF mit Kortikosteroiden genauso wirksam wie intravenöses Cyclophosphamid mit Kortikosteroiden (kombinierte partielle und vollständige Remissionsraten von 58 bzw. 52%) ohne Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Rate unerwünschter Ereignisse. Kürzlich haben Ginzler et al. (28) berichteten, dass 6 mo MMF mit Kortikosteroiden (n = 71) den monatlichen Impulsen intravenösen Cyclophosphamids mit Kortikosteroiden (n = 69) für 6 mo überlegen waren induzieren vollständig (22, 5 gegenüber 5, 8%; P < 0, 05) und kombiniert teilweise und vollständig (52, 1 gegenüber 30, 4; P < 0.05) Remissionen von proliferativer Lupusnephritis bei Patienten mit SLE. Die Induktion mit MMF im Vergleich zu intravenösem Cyclophosphamid hatte ein günstigeres Sicherheitsprofil mit besonders weniger pyogenen Infektionen (relatives Risiko 0, 36; P = 0, 030). Die Studie von Ginzler et al. (28) umfasste einen großen Anteil afroamerikanischer Patienten (56%), von denen traditionell angenommen wurde, dass sie einen aggressiveren Krankheitsverlauf mit schlechtem Ansprechen auf Cyclophosphamid haben, was der Vorstellung, dass die Induktionstherapie mit MMF eine Alternative zu Cyclophosphamid darstellt, zusätzliche Glaubwürdigkeit verleiht. In einer kürzlich von Flores-Suarez et al. (29), nur in abstrakter Form veröffentlicht, hatte ein Induktionsregime von MMF (n = 10) eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu intravenösem Cyclophosphamid (n = 10).

In dieser Ausgabe von CJASN, Walsh et al. (30) berichten Sie über die Ergebnisse einer Metaanalyse, in der vier randomisierte, kontrollierte Studien zusammengefasst wurden, in denen MMF mit Cyclophosphamid als Induktionsmittel verglichen wurde. Das relative Risiko, eine kombinierte partielle und vollständige Remission nicht zu induzieren, war um 30% niedriger (P = 0.004) für Patienten, die mit MMF behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Am Ende der vordefinierten Studiendauer war das relative Risiko für das zusammengesetzte Ergebnis von ESRD oder Tod bei Patienten, die mit MMF behandelt wurden, um 65% niedriger als bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden; Das 95% -Konfidenzintervall (CI) dieser Schätzung war jedoch breit und unspezifisch mit einer Risikoreduktion bis zum Risikoanstieg im Bereich von -90 bis +22% (P = 0, 10). Die Analyse dieses zusammengesetzten Ergebnisses unter Verwendung der Langzeitstudie Follow-up zeigte eine signifikante Risikoreduktion von 54% (P = 0,02) für Patienten, die mit MMF behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden. Das relative Infektionsrisiko war bei Patienten, die mit MMF behandelt wurden, um 36% niedriger als bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden; Das 95% -KI dieser Schätzung war jedoch breit und unspezifisch und reichte von -61 bis +6% (P = 0, 085). Andere unerwünschte Ereignisse waren zu gering, was zu einer unzureichenden Leistung führte, um beide Induktionsmittel zu vergleichen.

Eine weitere Metaanalyse, die MMF bei Lupusnephritis untersuchte und fünf Induktionsstudien zusammenfasste, zeigte ebenfalls, dass MMF Cyclophosphamid überlegen war (31). Kombinierte partielle und vollständige Remission war signifikant häufiger mit MMF (66%) als mit Cyclophosphamid (54%), mit einer Anzahl von acht zu behandeln benötigt (95% CI 4,3 bis 69) eine zusätzliche kombinierte partielle und vollständige Remission zu induzieren. Schwerwiegende Infektionen traten bei MMF (3,9%) seltener auf als bei Cyclophosphamid (15%), wobei eine Behandlungszahl von 8,7 (95% -KI 5,5 bis 21) erforderlich war, um ein schwerwiegendes Infektionsereignis zu verhindern. Leukopenie trat auch seltener bei MMF (1,6%) als bei Cyclophosphamid (25%) auf, wobei eine Behandlungszahl von 4,3 (95% -KI 2,9 bis 8,3) erforderlich war, um ein Leukopenie-Ereignis zu verhindern. Amenorrhoe trat bei MMF (1,9%) seltener auf als bei Cyclophosphamid (12%), wobei eine Behandlungszahl von 9,5 (95% -KI 6,2 bis 20) erforderlich war, um ein Amenorrhoe-Ereignis zu verhindern. Diarrhoe trat bei MMF (16%) häufiger auf als bei Cyclophosphamid (4%), wobei eine zu behandelnde Zahl von 8,5 (95% -KI 5,3 bis 21) erforderlich war, um eine zusätzliche Diarrhoe-Episode zu verursachen.

Die Meta-Analyse von Walsh et al. (30) erreicht seine Ziele, vier Induktionsstudien zusammenzufassen, die in den meisten Fällen zu schwach waren, um Überlegenheitsunterschiede bei den Ergebnissen von Patienten festzustellen, die mit MMF im Vergleich zu Cyclophosphamid behandelt wurden. Die konsequente Ausrichtung aller Studien auf die Überlegenheit von MMF ist beruhigend. Eine Metaanalyse beschränkt sich jedoch auf das, was in den kombinierten Studien untersucht und veröffentlicht wurde. In den meisten Fällen waren die eingeschlossenen Studien von begrenzter Qualität durch Jadad-Scores. Die Studienteilnehmer variierten auch mit ihrem Remissionsrisiko, wie ihre unterschiedlichen Remissionsraten zeigen. Mit nur vier Studien kann eine Meta-Regression, die Faktoren untersucht, warum sich diese Studien unterscheiden, nicht durchgeführt werden. Epidemiologische Evidenz legt die Bedeutung der Baseline-Merkmale des Patienten nahe (4,32), die mit dem Ansprechen auf Therapien wie MMF oder Cyclophosphamid in Verbindung gebracht werden können. Eine Metaanalyse auf Patientenebene, um beispielsweise Faktoren wie die Interaktion zwischen Behandlungszuweisung und Rasse und die Basisaktivität der Krankheit direkt zu untersuchen und die tatsächlichen Datensätze zu kombinieren, hätte möglicherweise dazu beigetragen, mehr Informationen bereitzustellen. Die Ermittler erwähnten andere Einschränkungen, die hervorgehoben werden sollten. Die in diese Studien eingeschlossenen Teilnehmer hatten eine relativ erhaltene Filtrationsfunktion, und ihre Ergebnisse können nicht auf Patienten mit mäßig bis stark reduzierter Filtrationsfunktion und schnell fortschreitender Glomerulonephritis verallgemeinert werden. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass das Ergebnis der Analyse für das zusammengesetzte Ergebnis von ESRD oder Tod unter Verwendung des erweiterten Follow-up der Studie kann mit anderen Faktoren als dem Vergleich von MMF mit Cyclophosphamid als Induktionsmittel zusammenhängen. Solche Faktoren können das tatsächlich verwendete Erhaltungsschema sein (Crossover oder ein anderes Immunsuppressivum wie Azathioprin), die Einhaltung der Behandlung und die Art und Weise, wie die Patienten für die Nachsorge verloren gingen. Die Analyse des erweiterten Follow-ups sollte nur als Beobachtungsphase betrachtet werden, wodurch der Wert des Vergleichs der Behandlungen begrenzt wird.

Zusammenfassend fügt die Entwicklung einer proliferativen Lupusnephritis bei Patienten mit SLE eine signifikante Morbidität und Mortalität hinzu. Die Behandlungsmöglichkeiten für die proliferative Lupusnephritis entwickeln sich weiter. In den letzten zehn Jahren haben klinische Studien die Rolle von MMF bei der Behandlung dieser Krankheit besser definiert. Wie aus den klinischen Studien und den Metaanalysen hervorgeht, kann MMF als Induktionsmittel für Patienten mit aktiver proliferativer Lupusnephritis und ziemlich erhaltener Nierenfiltrationsfunktion verwendet werden. Die Einschränkungen kleiner, untermotorisierter klinischer Studien und jeglicher Metaanalysen können durch die laufenden großen, multizentrischen klinischen Studien unterstützt werden, in denen MMF als verlängertes Induktions- / Erhaltungsmittel mit Cyclophosphamid bzw. Azathioprin verglichen wird (33,34).

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