Clonidin
Clonidin, der älteste α2-Agonist, wurde in den 1960er Jahren entwickelt und erhielt 1974 die Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Bluthochdruck. Dies bleibt die einzige von der FDA zugelassene Indikation; Der potenzielle Nutzen von Clonidin beim Alkoholentzug wurde jedoch in den 1970er Jahren erkannt. Seit dieser Zeit haben eine Reihe von Studien die Wirksamkeit von Clonidin bei der Kontrolle von Alkoholentzugssymptomen bewertet. Trotz jahrzehntelanger Forschung ist Clonidin immer noch keine First-Line-Behandlungsoption für Alkoholentzug geworden.
Klinische Studien
Die frühesten Studien von Clonidin bei der Behandlung von Alkoholentzug waren durch die Verwendung von Begleitmedikamenten begrenzt. Bjorkqvist et al. evaluierte die Wirksamkeit einer Clonidin-Verjüngung, 0, 15 mg bis zu 3-mal täglich, in einer 4-tägigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 60 männliche alkoholische stationäre Patienten teilnahmen. Die selbstbewerteten und von der Krankenschwester beobachteten Symptome eines Alkoholentzugs waren mit Clonidin im Vergleich zu Placebo am Tag 2 der Behandlung signifikant reduziert (p < 0, 025 bzw. p < 0, 01), ohne Hypotonie. Leider ist der einzige Befund, der aus dieser Studie abgeleitet werden kann, der Nutzen von Clonidin als Zusatztherapie; Alle Patienten erhielten Diphenhydramin 25 mg und Metaqualon 250 mg nachts zum Schlafen und die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe erhielt mindestens 1 Dosis Chlorpromazin 50 mg. Zusätzlich erhielten alle Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte zweimal täglich 150 mg Diphenylhydantoin.
In einer 7-tägigen, randomisierten, offenen Studie mit 26 männlichen alkoholischen stationären Patienten haben Walinder et al. im Vergleich Clonidin 4 µg / kg zweimal täglich mit der Standardversorgung, Carbamazepin 200 mg 3-4 mal täglich in Kombination mit einem Neuroleptikum, Chlorprothixen oder Dixyrazin, 3-mal täglich dosiert. Die Ergebnisse wurden für 19 der 26 Patienten berichtet. Die Studie zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in der klinischen Bewertung von Alkoholentzugssymptomen auf der umfassenden psychopathologischen Bewertungsskala. Die Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Studie ist weiter eingeschränkt, da Patienten unter Clonidin vor der Aufnahme einen signifikant höheren täglichen Alkoholkonsum hatten und die niedrig dosierte Benzodiazepin-Verabreichung in der Nacht für alle Patienten zulässig war. Es gab 1 Bericht über Hypotonie und 1 Bericht über Schwindel in der Clonidin-Gruppe.
Neuere Studien liefern ein klareres Bild der Rolle von Clonidin bei der Behandlung des akuten Alkoholentzugs, indem dieses Mittel mit anderen Behandlungsstandards verglichen wird. In: Manhem et al. verglichen Clonidin 0,15-0,3 mg alle 6 Stunden mit Chlormethiazol 500-1000 mg alle 6 Stunden über 4 Tage bei 20 männlichen alkoholischen stationären Patienten. Alle Patienten erhielten Carbamazepin 200 mg zweimal täglich. Chlormethiazole ist ein nonbenzodiazepine Beruhigungsmittel/Hypnotikum, das die Effekte von GABA am GABAA Empfänger verstärkt. Dieses Medikament wurde in Europa häufig zur Behandlung von Alkoholentzug eingesetzt. In den Daten von 17 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Clonidin den Blutdruck und den Puls im Vergleich zu Chlormethiazol signifikant senkte (p < 0, 05 für beide), obwohl kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei der Beurteilung der Alkoholentzugssymptome durch Krankenschwestern festgestellt wurde. Die zweimal täglich gemessenen Noradrenalin- und Epinephrin-Plasmaspiegel waren bei Patienten, die ab Tag 1 der Behandlung mit Clonidin behandelt wurden, signifikant niedriger (p < 0, 01). Es wurden keine spezifischen Nebenwirkungen von Clonidin, einschließlich Krampfanfällen, berichtet, obwohl 1 Patient in jeder Gruppe ein Alkoholentzugsdelir entwickelte.
Zwei Studien von Baumgartner et al. vergleich von Clonidin mit Chlordiazepoxid zur Behandlung des Alkoholentzugs bei männlichen Patienten mit Alkoholabhängigkeit. Ihre erste Studie verglich konische Dosen von Clonidin 0,2-0,6 mg täglich mit Chlordiazepoxid 50-150 mg täglich bei 61 Patienten. Das einzige in dieser 4-tägigen Studie zugelassene Zusatzmedikament war Paracetamol. Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen. Bei den 47 Patienten, die die Studie abschlossen, waren der mittlere systolische Blutdruck (p < 0, 02) und die Herzfrequenz (p < 0, 001) mit Clonidin im Vergleich zu Chlordiazepoxid signifikant niedriger, obwohl zwischen den Behandlungen keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Atemfrequenz, Diaphorese, Unruhe oder Tremor oder subjektive Berichte über Alkoholentzugssymptome beobachtet wurden. In ihrer zweiten Studie bewerteten die Autoren die Wirksamkeit von transdermalem Clonidin im Vergleich zu oralem Chlordiazepoxid 50-150 mg täglich bei 50 Patienten mit Alkoholentzug. Die auf Clonidin randomisierten Patienten erhielten am Tag 1 vor dem Schlafengehen eine orale Aufsättigungsdosis von 0,2 mg plus die Anwendung von zwei transdermalen Pflastern von 0,2 mg / 24 Stunden. Ein Patch wurde an Tag 3 und der andere an Tag 4 entfernt. In den Daten von 43 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, gab es keinen signifikanten Unterschied in den subjektiven Symptomen des Alkoholentzugs. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck und Puls waren bei Patienten in der Clonidin-Gruppe signifikant niedriger (p < 0,001 für alle). Die mittleren Werte auf der Hamilton Anxiety Rating Scale waren auch für die Clonidin-Gruppe signifikant niedriger (p < 0,02). In keiner der beiden Studien traten bei Patienten klinisch signifikante Hypotonie- oder Alkoholentzugsanfälle auf. Die Ergebnisse beider Studien zeigen, dass Clonidin bei der Behandlung von leichtem bis mittelschwerem Alkoholentzug ebenso wirksam war wie Chlordiazepoxid, mit Vorteilen bei der Kontrolle sympathischer Symptome.
Nicht alle Studien haben positive Ergebnisse gefunden, wenn Clonidin mit anderen Medikamenten gegen akuten Alkoholentzug verglichen wird. Robinson et al. randomisierte 32 Alkoholpatienten zu Clonidin 0,3-0,9 mg oder Chlormethiazol 1000-3000 mg über 4 Tage. Nur 8 Patienten in der Clonidin-Gruppe beendeten die Studie im Vergleich zu allen 16 Patienten, die Chlormethiazol zugewiesen wurden. Patienten in der Clonidin-Gruppe zogen sich entweder aufgrund von Nebenwirkungen zurück, wobei 3 Patienten eine symptomatische orthostatische Hypotonie entwickelten, oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit, wobei 2 Patienten Anfälle und 2 Patienten Halluzinationen entwickelten. Dies war trotz der Tatsache, dass Patienten mit schweren Entzugserscheinungen oder einer Geschichte von Alkoholentzug Anfälle wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle 4 Patienten, bei denen Anfälle oder Halluzinationen auftraten, hatten jedoch in der Vorgeschichte schwere Alkoholentzugssymptome, was darauf hindeutet, dass Clonidin allein für die Behandlung solcher Patienten unwirksam sein kann. Die höhere Inzidenz von orthostatischer Hypotonie mit Clonidin in dieser Studie im Vergleich zu früheren Studien kann ein Spiegelbild der höheren Dosen sein.
In einer anderen Studie haben Adinoff et al. verglichen mit Dosen von Clonidin, Alprazolam, Diazepam und Placebo bei 25 männlichen alkoholkranken Patienten ohne Krampfanfälle in der Vorgeschichte. Clonidin 0,1 mg, Alprazolam 1 mg, Diazepam 10 mg oder Placebo wurde oral jede Stunde gegeben, bis Alkoholentzug Symptom Bewertungen auf der überarbeiteten Clinical Institute Entzug Bewertung für Alkohol-Skala (CIWA-Ar) sank auf 5 oder weniger. Die Anzahl der Clonidin-Dosen, die zur Kontrolle der Alkoholentzugssymptome erforderlich waren, war ähnlich wie bei Placebo, was darauf hindeutet, dass Clonidin bei der Behandlung des Alkoholentzugs nicht wirksamer war als Placebo. Alprazolam, aber nicht Diazepam, war Clonidin überlegen, basierend auf der Anzahl der Dosen, die zur Kontrolle der Alkoholentzugssymptome erforderlich waren (p < 0,04). Die Autoren berichteten nicht über das Auftreten von Anfällen während der Studie.
Schließlich wurden Fälle von erfolgreicher Anwendung einer intravenösen Clonidin-Infusion zur Behandlung kritisch kranker Patienten mit akutem Alkoholentzug berichtet, obwohl diese Behandlungsstrategie in gut kontrollierten klinischen Studien nicht bewertet wurde. Spies et al. untersuchte den Nutzen von 3 verschiedenen Alkoholentzugstherapien, einschließlich Flunitrazepam in Kombination mit Clonidin, Chlormethiazol in Kombination mit Haloperidol oder Flunitrazepam in Kombination mit Haloperidol bei 159 Trauma-Patienten, die nach Aufnahme in eine Intensivstation Alkoholentzug entwickelten. Zufällig zugewiesene Medikamente wurden als intravenöse Bolusdosis verabreicht, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion in unterschiedlichen Dosen, um einen CIWA-Ar-Score < 10 zu erreichen. Vier Patienten in der Flunitrazepam / Clonidin-Gruppe wurden wegen anhaltender Halluzinationen aus der Studie genommen. Kardiale Komplikationen, einschließlich Bradykardie, Blockierung des atrioventrikulären Knotens ersten Grades und Hypotonie, waren in der Flunitrazepam / Clonidin-Gruppe ebenfalls signifikant häufiger (p = 0, 005). Patienten in dieser Gruppe entwickelten signifikant seltener eine Lungenentzündung, die eine längere mechanische Beatmung erforderte (p = 0,04). Bei Kombination von Flunitrazepam mit Clonidin waren niedrigere mediane Benzodiazepindosen erforderlich als bei Kombination von Flunitrazepam mit Haloperidol (171 mg vs. 284 mg). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass ein Benzodiazepin in Kombination mit Clonidin bei Patienten mit Lungenentzündung oder solchen, die eine mechanische Beatmung benötigen, vorteilhaft sein kann.
Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der prospektiven, randomisierten klinischen Studien mit Clonidin zur Behandlung des Alkoholentzugs.
Daten aus randomisierten, doppelblinden Studien unterstützen die Wirksamkeit von oralem und transdermalem Clonidin bei der Verringerung der Symptome eines Alkoholentzugs im Zusammenhang mit sympathischem Overdrive, insbesondere Bluthochdruck und Tachykardie, bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Alkoholentzug. Die Fähigkeit der Clonidin-Monotherapie, Alkoholentzugsanfälle oder Alkoholentzugsdelirium zu verhindern, wurde jedoch nicht nachgewiesen. Darüber hinaus erschwert die Verwendung von gleichzeitigen Antikonvulsiva oder der Ausschluss von Patienten mit einer Anfallsgeschichte in vielen Studien die Bewertung der Wirkung von Clonidin auf schwere Nebenwirkungen des Alkoholentzugs. Es gibt nur minimale Beweise, um die Rolle von intravenösem Clonidin allein bei der Behandlung von Alkoholentzug bei Patienten in Intensivstationen zu unterstützen, und die höheren Dosen, die zur Kontrolle schwerer Symptome erforderlich sind, können Patienten einem größeren Risiko für Nebenwirkungen aussetzen.