Primäres klarzelliges Adenokarzinom des Gebärmutterhalses: Eine klinische Analyse von 18 Fällen ohne Exposition gegenüber Diethylstilbestrol

Zusammenfassung

Ziele. Das zervikale klarzellige Adenokarzinom (CCAC) ist ein seltener bösartiger Tumor mit unabhängigem biologischen Verhalten im weiblichen Fortpflanzungssystem. In diesem Bericht sammeln wir die klinischen und histopathologischen Merkmale von 18 CCAC-Patienten ohne Exposition gegenüber Diethylstilbestrol (DES) und führen relevante klinische Analysen durch. Methoden. Wir analysierten retrospektiv die klinischen Daten von 18 Patienten mit CCAC, die von Januar 2009 bis August 2017 im zweiten Krankenhaus der Jilin University diagnostiziert und behandelt wurden. Suchergebnisse. Insgesamt wurden 18 Patienten aufgenommen. Das Alter der Patienten lag zwischen 37 und 74 Jahren, wobei die Spitzeninzidenz zwischen 45 und 55 Jahren lag. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre. Das häufigste Symptom war vaginale Blutung (66,7%, 12/18). Die häufigste Art der Läsion war der endozervikale Typ (66,7%, 12/18). Die negative Rate der Untersuchung des humanen Papillomavirus (HPV) betrug 88,9% (8/9). Basierend auf den Staging-Kriterien der Internationalen Föderation für Gynäkologie und Geburtshilfe (FIGO) Im klinischen Stadium von Gebärmutterhalskrebs im Jahr 2018 waren 55,6% der Patienten im Stadium I (), 16,7% im Stadium II (), 22,2% im Stadium III () und 5,6% im Stadium IV (). Siebzehn Patienten wurden operiert; 64,7% (11/17) der Fälle zeigten eine Infiltration der gesamten Zervixschicht, bei 4 Patienten wurde eine Metastasierung des Beckenlymphknotens (PLN) beobachtet (26,7%, 4/15), bei 4 Patienten wurde eine Endometriummetastasierung beobachtet (25%, 4/16) und 13 Patienten (72,2%, 13/18) wurden frühzeitig diagnostiziert (Stadium IB1-IIA2). Die Immunhistochemie von fünfzehn Patienten zeigte, dass Napsin A, CK7, CK (AE1 / AE3) und PAX-8 positiv waren und p53, p16, ER und Vimentin unterschiedlich stark exprimiert wurden. Follow-up-Daten wurden bei 13 Patienten (72,2%, 13/18) erhalten. Ein Patient starb 5 Monate nach der Operation an einem Rezidiv, und das progressionsfreie Überleben (PFS) der anderen Patienten lag zwischen 9 und 59 Monaten. Tumorgröße (> 4 cm), Tumorstadium (FIGO IIA2-IV), PLN und Endometriummetastasen hatten negative Auswirkungen auf das PFS (). Rückschlüsse. CCAC ist ein hochinvasiver bösartiger Tumor, dessen Pathogenese möglicherweise nicht mit einer HPV-Infektion in Verbindung gebracht wird. Radikale Hysterektomie in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel + Platin) hat die ideale kurzfristige heilende Wirkung. In Zukunft sind größere Stichproben klinischer Daten erforderlich, um diese Erkenntnisse zu bestätigen.

1. Einleitung

CCAC ist eine seltene pathologische Form von Gebärmutterhalskrebs, die sich wahrscheinlich in Richtung Endometriumadenokarzinom differenziert . 1971 haben Herbst et al. zuerst wurde berichtet, dass CCAC bei Frauen auftritt, deren Mütter während der Schwangerschaft DES ausgesetzt waren. Kaminski und Maier zeigten jedoch, dass CCAC auch ohne Exposition gegenüber DES in 1983 auftreten kann. In der Post-DES-Ära ist die Inzidenz von CCAC zurückgegangen und macht etwa 4% bis 9% aller zervikalen Adenokarzinome (AC) aus .

Derzeit wurden nur wenige Fälle von CCAC berichtet, und es gibt nur begrenzte Informationen über klinisches Verhalten, histopathologische Merkmale, Patientenmanagement und Prognose über diesen Tumor und das Fehlen von Multisample-Fallberichten für asiatische Frauen. In dieser Studie analysierten wir 18 CCAC-Patienten ohne DES-Exposition in der Anamnese, fassten ihre klinisch-pathologischen Merkmale zusammen und führten eine Überlebensanalyse durch, um relevante Referenzinformationen für klinische Studien mit CCAC bereitzustellen.

2. Materialien und Methoden

Wir haben die klinischen Daten von 18 Fällen von CCAC-Patienten überprüft, die von Januar 2009 bis August 2017 im Zweiten Krankenhaus der Universität Jilin diagnostiziert und behandelt wurden. Alle Fälle wurden von zwei oder mehr Pathologen durch pathologische Untersuchung als CCAC bestätigt. Die Forschung wurde vom Institutional Review Board des Zweiten Krankenhauses der Jilin University genehmigt.

Wir haben das FIGO cervical cancer Clinical Staging System verwendet. Die klinischen Grundmerkmale umfassten Alter, Ehe- und Menstruationsgeschichte, klinische Symptome, HPV-DNA- und TCT-Tests sowie histologische und immunhistochemische Daten. Operative Techniken umfassten radikale Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie und Beckenlymphadenektomie mit oder ohne paraaortale Lymphadenektomie. Eine weitere Behandlung durch Bestrahlung oder Chemotherapie wurde durchgeführt, wenn prognostische Faktoren ungünstig waren (Tumorgröße > 4 cm; zervikale Invasion > 2/3; Beteiligung des lymphovaskulären Raums (LVSI); PLN oder Metastasierung des Endometrium- / Uteruskörpers), Ermessen des behandelnden Arztes und die tatsächlichen institutionellen Praktiken zu der Zeit. Für Follow-up-Daten wurde das PFS berechnet. In den ersten 2 Jahren betrug die Nachbeobachtungszeit 3 Monate. In den nächsten 3 bis 5 Jahren betrug die Nachbeobachtungszeit 6 Monate und in den folgenden Jahren 12 Monate. IBM SPSS 25.0 wurde für statistische Analysen verwendet. Kaplan-Meier-Kurven wurden verwendet, um das Überleben zu beschreiben, und der Log-Rank-Test wurde durchgeführt, um das Überleben verschiedener Gruppen zu vergleichen. werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen ().

3. Ergebnisse

Wir haben 18 Patienten mit CCAC zusammengefasst. Die detaillierten klinischen Informationen sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre (Bereich von 37 bis 74 Jahren) mit einer Spitzeninzidenz zwischen 45 und 60 Jahren (Abbildung 1). Elf Patienten (61,1%) waren zum Zeitpunkt der Diagnose postmenopausal. Zwei Patienten (11,1%) waren kinderlos. Alle Patienten leugneten eine Exposition gegenüber DES in der Vorgeschichte. Das häufigste klinische Symptom war eine unregelmäßige Vaginalblutung (66,7%, 12/18), und andere Symptome waren Kontaktvaginalblutungen (11,1%, 2/18) und abnormaler Vaginalausfluss (16,7%, 3/18). Der endozervikale Typ war der häufigste Typ (66,7%, 12/18). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den klinischen Symptomen zwischen Patienten im Früh- und Spätstadium. Die Tumorgröße lag zwischen 1 und 8 cm bei einer mittleren Größe von 3,4 cm. Laut FIGO Cervical Cancer Clinical Staging im Jahr 2018 waren 55,6% der Patienten im Stadium I (), 16,7% im Stadium II (), 22.2% waren Stadium III () und 5,6% waren Stadium IV (). Neun Patienten wurden HC2-HPV-DNA-Tests unterzogen, und nur ein Patient war positiv (11,1%). Sechs Patienten wurden zervikalen ThinPrep zytologischen Tests (TCT) unterzogen, 4 Patienten waren positiv (66,7%), 2 Patienten wurden als „Adenokarzinome (AC)“ diagnostiziert, 1 Patient wurde als „atypische Drüsenzellen (AGC)“ diagnostiziert und 1 Patient wurde als „maligne Zellen“ diagnostiziert.“ Sieben Patienten wurden einem Serum-CA125-Test unterzogen, und 3 Patienten waren positiv (CA125 ≥ 30 μ / ml) im Bereich von 41,7–94 μ / ml.

Abbildung 1

Altersverteilung der Patienten mit CCAC ().

Bei der präoperativen histopathologischen Untersuchung () wurden 6 Patienten als „Adenokarzinome mit ungewissem pathologischen Typ“, 6 Patienten als „klarzelliges Adenokarzinom“ und 4 Patienten als „endometriales Adenokarzinom“ oder „adenosquamöses Karzinom“ diagnostiziert.“ Alle präoperativen Biopsiefälle wurden histopathologisch als CCAC nach der Operation bestätigt. Fünfzehn Patienten (83,3%) wurden einer radikalen Hysterektomie, einer bilateralen Salpingoophorektomie und einer Beckenlymphadenektomie mit / ohne paraaortale Lymphadenektomie unterzogen. Zwei Patienten wurden einer neoadjuvanten Chemotherapie (Paclitaxel + Carboplatin) für 3 Kurse unterzogen. Ein Patient wurde nach präoperativer Hysteroskopie und histopathologischer Diagnose nicht operiert. Eine Patientin unterzog sich einer extrafaszialen Hysterektomie und einer bilateralen Salpingoophorektomie, weil sie sich 3 Wochen zuvor in einem anderen Krankenhaus einer Darmkrebsoperation unterzogen hatte. Insgesamt hatten 64,7% (11/17) der Fälle eine Infiltration der gesamten Zervixschicht. PLN-Metastasen wurden in 4 Fällen (26,7%, 4/15), Endometriummetastasen bei 4 Patienten (25%, 4/16) und dreizehn Patienten (72) gefunden.2%, 13/18) wurden frühzeitig diagnostiziert (Stadium IB1-IIA2). In der postoperativen immunhistochemischen Untersuchung () waren Napsin A, CK7, CK (AE1 / AE3) und PAX-8 positiv und p53, p16, ER und Vimentin wurden unterschiedlich stark exprimiert, während PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA und Syn negativ waren.

Fünf Patienten gingen für die Nachsorge verloren, und ihre Daten wurden beim letzten Kontakt zensiert. Ein Patient starb 5 Monate nach der Operation an einem Rezidiv, und das progressionsfreie Überleben (PFS) der anderen Patienten lag zwischen 9 und 59 Monaten. Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen zeigten, dass Patienten mit größerer Tumorgröße (> 4 cm), höherem FIGO-Stadium (Stadium IIA2-IV), PLN-Metastasierung und / oder Endometriummetastasierung negative Auswirkungen auf das PFS hatten (, Abbildung 2). Es gab keine signifikante Korrelation zwischen einer tieferen zervikalen Invasion (mehr als zwei Drittel) und der Prognose (). Andere Faktoren wie Alter und persönliche und familiäre Vorgeschichte hatten keinen Einfluss auf die Prognose ().

(ein)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Abbildung 2

Kaplan-Meier-Kurve des PFS. a) Die PFS für die Stufen I bis IIA1 und die Stufen IIA2 bis IV (). (b) Das PFS für Tumorgröße < 4 cm und ≥4 cm (). (c) Das PFS für PLN-Metastasen positive und negative Patienten ().

Sieben der 11 Patienten mit Risikofaktoren erhielten eine postoperative adjuvante Therapie. Ein Patient erhielt PR (postoperative Strahlentherapie, median RP 49,5 Gy), 2 Patienten erhielten NC + PR (neoadjuvante Chemotherapie und postoperative Strahlentherapie, median RP 49,5 Gy) und 4 Patienten erhielten PPBC + PR (postoperative platinbasierte Chemotherapie und Strahlentherapie, median PR 49,5 Gy). Vier Patienten ohne Risikofaktoren erhielten ebenfalls eine postoperative adjuvante Therapie, und alle erhielten eine postoperative Chemotherapie. Chemotherapien waren Cisplatin oder Carboplatin mit Paclitaxel von Tag 1 bis Tag 3 in jedem Zyklus, und 5 oder 6 Zyklen wurden in 3-wöchigen Intervallen verabreicht. Es gab 4 Patienten mit Rezidiven, zwei (50%) in Vaginalstümpfen und zwei (50%) in Becken- und paraaortalen Lymphknoten. Ein Patient mit drei Risikofaktoren starb 5 Monate nach der Operation an einem erneuten Auftreten.

4. Diskussion

CCAC bei Frauen ist eine seltene zervikale Malignität, die 3% -10% aller zervikalen Adenokarzinome ausmacht , und es gibt nur wenige Berichte über die klinisch-pathologischen Merkmale, Diagnose, Behandlung und Prognose. In dieser retrospektiven Studie beschreiben wir die klinischen und histopathologischen Merkmale von 18 Patienten ohne Exposition gegenüber DES.

Eine vergleichende Analyse zeigte, dass das Durchschnittsalter der Patienten ohne DES-Exposition 47 Jahre betrug (zwischen 31 und 64 Jahren) und nur 2 Patienten weniger als 35 Jahre alt waren . In: Thomas et al. sammelte 34 Fälle von CCAC in drei Zentren von 1982 bis 2004 und zeigte, dass das Durchschnittsalter der Patienten 53 Jahre betrug und nur 3 Patienten jünger als 30 Jahre waren. In unserer Studie betrug das Durchschnittsalter 53 Jahre (Bereich von 37 bis 74 Jahren) mit einer Spitzeninzidenz zwischen 45 und 55 Jahren, und das Ergebnis steht im Einklang mit Thomas et al. und Reich et al. . Daher glauben wir, dass das primäre klarzellige Adenokarzinom keine Krankheit mehr ist, die nur junge Frauen betrifft. In der postmenopausalen Ära tritt CCAC hauptsächlich bei postmenopausalen Frauen auf.

Pirog et al. berichtete über die Inzidenz einer HPV-Infektion in 760 Fällen von zervikalem Adenokarzinom, und der Klarzelltyp hatte eine niedrigere HPV-Prävalenz von 20%. Ein Fall berichtete über invasives Plattenepithelkarzinom (SCC) und CCAC bei einem Patienten, und HPV 18 wurde im SCC nachgewiesen. Im CCAC wurde jedoch kein HPV nachgewiesen . In unserer Studie betrug die Inzidenz einer HPV-Infektion 11,1% (1/9), was darauf hinweist, dass die Pathogenese von CCAC möglicherweise nicht mit einer HPV-Infektion zusammenhängt. Das häufigste klinische Symptom von SCC ist Kontakt vaginale Blutungen, während CCAC unregelmäßige vaginale Blutungen ist , was mit unserem Bericht übereinstimmt (66,7%). Reich et al. berichtet, dass 80% der CCAC (15 Fälle von I B-II B-Stadium) endozervikaler Typ sind und dazu neigen, tief in den Gebärmutterhals einzudringen, und 33% (5/15) in die Gebärmutter eindringen. Insgesamt wurden 76% der Patienten früher als im Stadium IIA behandelt . Diese Daten stimmen mit unserer Studie überein, da bei 66,7% (12/18) ein endozervikaler Typ gefunden wurde und bei 64% eine zervikale Invasion in voller Dicke festgestellt wurde.Bei 7% (11/17) wurde bei 25% (4/16) eine Endometrium- / Uteruskorpus-Metastasierung beobachtet, und 72,2% (13/18) der Patienten waren früher als im Stadium IIA1. Diese Eigenschaften können zu einer niedrigeren positiven Rate der zervixzytologischen Untersuchung führen. In: Thomas et al. berichtet, dass nur 18% der CCAC-Patienten (6/34) abnormale Pap-Tests hatten. Jedoch hatten 66,7% der Patienten (4/6) abnormale TCT-Tests in unserer Studie. Diese Diskrepanz kann darauf zurückzuführen sein, dass die meisten unserer Patienten bei gynäkologischen Untersuchungen offensichtliche Läsionen aufwiesen. Es gibt keine wirksamen Tumormarker für CCAC. In: Bender et al. zeigte an, dass Serum-CA 125 (≥30 U / ml) ein unabhängiger prognostischer Marker für Patienten mit zervikalem Adenokarzinom (33% der 73 Patienten) ist, der signifikant mit fortgeschrittenem FIGO-Stadium > IIA (), größerer Tumorgröße > 4 cm () und positiven Becken- oder paraaortalen Lymphknoten assoziiert war (). In unserer Studie waren 3 Patienten positiv (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Unter ihnen ging ein Patient für die Nachsorge verloren, und die anderen beiden Patienten waren nach einer postoperativen adjuvanten Therapie negativ. Daher können Serum-CA 125-Spiegel mit CCAC assoziiert sein, aber es sind mehr Fälle erforderlich, um diesen Befund zu bestätigen.

CCAC hat ein höheres Risiko für Becken- oder paraaortale Lymphknoten, Corpus uteri und parametriale Metastasen im Vergleich zu SCC . Insgesamt Ovarialmetastasenraten bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs waren zwischen 0,9% und 2,2% . Die Inzidenz von Ovarialmetastasen variierte jedoch bei verschiedenen histologischen Typen und reichte von 0,4% bis 1,9% bei SCC und von 2,4% bis 9,2% bei AC . Zu den unabhängigen Risikofaktoren für die Ovarialmetastasierung von CCAC gehören hauptsächlich : (1) Histologie (AC), (2) Alter (> 45 Jahre), (3) FIGO-Stadium (IB2-IIA, > 4 cm), (4) tiefe Stroma-Invasion (mehr als zwei Drittel) und (5) Uterusmetastasen. Eine Patientin hatte Metastasen im rechten Eierstock von 16 Patienten, die sich einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen. Interessanterweise wurden bei diesem Patienten Histologie (AC), Alter (47 Jahre), Tumorgröße (6 cm), FIGO-Stadium (IIA2), zervikale Invasion in voller Dicke und Endometriummetastasen festgestellt. Die Vang et al. die Analyse des Klarzellkarzinoms im weiblichen Fortpflanzungssystem () ergab, dass die Immunhistochemie für CK7, CAM5 positiv war.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, Vimentin, bcl-2, p53 und CA 125.ER , und HER-2/neu wurden zu verschiedenen Graden aber Negativität für CK20 und PR ausgedrückt. In unserer postoperativen immunhistochemischen Untersuchung () waren Napsin A, CK7, CK (AE1 / AE3) und PAX-8 positiv und p53, p16, ER und Vimentin wurden unterschiedlich stark exprimiert, während PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA und Syn negativ waren. Klarzellige Karzinome scheinen im weiblichen Fortpflanzungssystem den gleichen Immunphänotyp zu haben.

Es gab nur begrenzte klinische Daten zu CCAC, und die Behandlung basiert hauptsächlich auf AC und SCC. Die Operation ist nach wie vor die Hauptbehandlung für frühe CCAC-Patienten (FIGO-Stadium I-II), und die Patienten wählen häufig eine radikale abdominale Hysterektomie und Beckenlymphadenektomie mit oder ohne paraaortale Lymphadenektomie. Baalbergen et al. fand heraus, dass frühe AC-Patienten (FIGO-Stadium I-II), die sich einer radikalen Operation unterzogen, besser abschnitten als diejenigen, die eine Strahlentherapie erhielten. Es wird empfohlen, Patienten mit frühem Adenokarzinom mit einer radikalen Operation zu behandeln und Patienten mit Lymphknoten, die durch MRT oder PET-CT positiv sind, mit Strahlentherapie und Chemotherapie zu behandeln. Shimada et al. berichtet, dass bei Patienten, die eine adjuvante Strahlentherapie erhielten, die Rezidivrate von CCAC-Patienten (24, 6%) höher war als die von SCC (10, 5%) (). Obwohl AC weniger empfindlich auf Strahlentherapie reagiert als SCC, haben mehrere Studien das Ansprechen von frühen AC-Patienten mit hohen Risikofaktoren auf die postoperative adjuvante Strahlentherapie bestätigt. Stehman et al. es wurde festgestellt, dass AC- und adenosquamöse Karzinompatienten (Stadium IB) mit hohen Risikofaktoren eher von einer postoperativen adjuvanten Strahlentherapie profitieren als SCC-Patienten, und die gleichzeitige wöchentliche Einnahme von Cisplatin mit Strahlentherapie verbesserte das langfristige PFS und OS signifikant.

Eine große Studie zur Prognose von Gebärmutterhalskrebs () ergab, dass AC-Patienten in einem frühen Stadium (IB1-IIA) oder im fortgeschrittenen Stadium (IIB-IVA) häufiger an ihren Tumoren starben als Patienten mit SCC (HR 1,39 und 1,21) . Reich et al. berichtet, dass die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit CCAC im Frühstadium 67% betrug, was etwas schlechter war als 77% für nichtklares Zellkarzinom und 80% für SCC, aber der Unterschied war nicht signifikant. Die meisten Patienten mit CCAC werden in einem frühen Stadium diagnostiziert (FIGO I-II), und das 3-Jahres- und 5-Jahres-Überlebens-PFS von Patienten mit FIGO I bis IIA CCAC war signifikant besser als bei Patienten mit Stadium IIB bis IVB CCAC . Sowohl unsere Studie als auch die Yang et al. die Studie bestätigte, dass die Risikofaktoren, die die Prognose von CCAC beeinflussen, eine größere Tumorgröße (> 4 cm), ein höheres Tumorstadium (Stadium IIA2-IV), PLN-Metastasen und Endometriummetastasen waren. Wir empfehlen, dass Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren nach der Operation eine adjuvante Behandlung (platinbasierte Chemotherapie und Strahlentherapie) erhalten, auch wenn PR allein oder PPBC + PR die Gesamtüberlebenszeit für Patienten mit Risikofaktoren in unserer Studie nicht beeinflussen (). Daher sind größere Proben und längere klinische Nachbeobachtungszeiten erforderlich, um diese Erkenntnisse zu bestätigen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CCAC in der Post-DES-Ära mehr ältere Frauen betrifft und seine Pathogenese möglicherweise nicht mit einer hohen HPV-Infektion zusammenhängt. Bei CCAC-Patienten mit hohen Risikofaktoren ist eine Operation die Hauptbehandlung, und eine adjuvante Strahlentherapie und Radiochemotherapie können wirksam sein. Unsere Studie war eine retrospektive Studie mit moderater Stichprobengröße und begrenzter statistischer Kapazität. Zukünftige prospektive Studien sollten zu mehr Informationen führen, um eine Referenz für die klinische Diagnose und Behandlung von CCAC bereitzustellen.

Datenverfügbarkeit

Die klinischen Daten, die zur Unterstützung der Ergebnisse dieser Studie verwendet werden, werden vom Ethikrat des Zweiten Krankenhauses der Universität Jilin eingeschränkt, um die Privatsphäre der Patienten zu schützen. Daten sind vom korrespondierenden Autor für Forscher verfügbar, die die Kriterien für den Zugang zu vertraulichen Daten erfüllen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom National Key R& D Program of China (2016YFC1302900) und dem Labor für gynäkologische Tumor-Zieltherapie der Provinz Jilin (20170622008JC) unterstützt.