EINLEITUNG
Menschen verwenden seit vielen Jahrhunderten hypnotisch-sedative Mittel. Barbiturate erschienen in den 1930er Jahren, und das erste Benzodiazepin (Chlordiazepoxid) wurde in den frühen 1960er Jahren vermarktet. Benzodiazepine gehören zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka weltweit und die Prävalenz der Langzeitanwendung in der Allgemeinbevölkerung beträgt ∼2% bis 7%. Das Problem der Verwendung von Benzodiazepinen hängt mit der Verwendung hoher Dosen zusammen und ist mit der Verwendung der Medikamente verbunden Missbrauch, Abhängigkeit und Entzugserscheinungen.1,2 Clonazepam, wie es bei anderen Benzodiazepinen beobachtet wird, hat hypnotische, sedative, anxiolytische, antikonvulsive, muskelrelaxierende und amnetische Eigenschaften. Es wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig resorbiert und in der Leber, hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) -Isoenzyme 3A4, weitgehend zu seinem Hauptmetaboliten 7-Aminoclonazepam metabolisiert, der eine schwache antikonvulsive Aktivität aufweist und hauptsächlich im Urin ausgeschieden wird.3 Es ist bekannt, dass CYP3A4 am Metabolismus einer Vielzahl von Xenobiotika beteiligt ist und ein großes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen aufweist. Es ist auch dokumentiert, dass dieses Enzym einen genetischen Polymorphismus aufweist.4 Die pharmakokinetischen Parameter von Clonazepam sind in der Tabelle Table11.5-7 aufgeführt Mögliche Probleme im Zusammenhang mit unsachgemäßer Anwendung oder Missbrauch von Clonazepam umfassen physische und psychische Abhängigkeit, Selbstmordgedanken oder -handlungen, Verschlechterung von Depressionen, Schlafstörungen und Aggression.8 Depression des Zentralnervensystems und selten kardiorespiratorische Depression charakterisieren orale Benzodiazepin-Überdosierungen. Zyklisches Koma bei einem 4-jährigen Jungen, gefolgt von einer Einnahme von Clonazepam, wurde mit einem Plasmaspiegel von 69 ng / ml auf Blut berichtet, das kurz nach der Aufnahme entnommen wurde. Der Spiegel bei dem 17 kg schweren Patienten entspräche 14 bis 32 mg bei einem Erwachsenen. Das heißt, eine akute Clonazepam-Überdosierung von 14 bis 32 mg oral führte zu einer Plasmakonzentration von 69 ng / ml.9 Bei Clonazepam-Plasmakonzentrationen > 100 ng / ml, die sich zusätzlich in therapeutischen Dosen widerspiegeln, können toxische Symptome wie Schläfrigkeit und Ataxie auftreten.10 Eine Tabelle mit toxikologischen Wirkstoffkonzentrationen, die von Regenthal et al11 zusammengestellt wurde, zeigt, dass 1000 ng / ml Clonazepam eine komatös-letale Konzentration ist. Ein Fallbericht über eine tödliche Arzneimittelwechselwirkung, die durch die Einnahme von Oxycodon und Clonazepam verursacht wurde, wurde von Burrows et al.12 Die quantitative Analyse des Femurplasmas ergab eine Clonazepamkonzentration von 1410 ng / ml. Die gemeldete Konzentration spiegelte die zum Zeitpunkt des Todes vorhandene Konzentration wider und war nicht fälschlicherweise aufgrund einer postmortalen Umverteilung erhöht, da eine Femurprobe zur Analyse verwendet wurde.12 Einige veröffentlichte Studien haben über die Verwendung von Clonazepam beim Entzug von Benzodiazepin berichtet; Jüngste Beobachtungen deuten jedoch auf die Existenz von Clonazepammissbrauch hin.13 Ein Fallbericht über Megadose-Clonazepam-Abhängigkeit wurde von Mowla et al.14 Eine 24-jährige Frau verwendete ∼ 180 mg / Tag Clonazepam in 3 aufgeteilten Dosen ohne medizinische Probleme. Der Patient war in der Lage, eine so hohe Dosis von Clonazepam ohne offensichtliche Beeinträchtigung der psychomotorischen Funktion, Sprache, Orientierung und des Bewusstseins zu tolerieren. Sie erlebte nur unkontrollierbare Anspannung und Schlaflosigkeit, nachdem sie Clonazepam reduziert hatte. Serumkonzentrationen von Clonazepam wurden jedoch nicht angegeben.14 Da sich bei vielen Patienten eine Toleranz gegenüber Clonazepam entwickelt, war es schwierig, eine klare Korrelation zwischen den Serumspiegeln von Clonazepam und der Wirksamkeit oder Toxizität festzustellen. Bei Patienten mit Epilepsie, die mit therapeutischen Dosen von Clonazepam behandelt wurden, wurden Serumkonzentrationen in der Größenordnung von 20 bis 70 ng / ml berichtet, und Arzneimittelkonzentrationen über dem empfohlenen Referenzbereich, der das Labor veranlasst Feedback sofort an den verschreibenden Arzt (d. H. Laboralarmstufe) beträgt 80 ng / ml.15,16 Der therapeutische Referenzbereich/ die empfohlene Wirkstoffkonzentration von Clonazepam, das als Anxiolytikum / Hypnotikum verwendet wird, beträgt 4 bis 80 ng/ml (die „Laboralarmstufe“ beträgt 100 ng/ml).16 Alprazolam ist ein Triazolobenzodiazepin zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und Panikattacken. Es unterliegt Missbrauch und Täter sind eher Männer und oft Jugendliche.17 Das Medikament ist das Zwischenprodukt zu kurzwirksamen Benzodiazepin mit Eliminationshalbwertszeit zwischen 9 und 16 h. Es wird durch CYP3A4 / 5 metabolisiert, was Alpha-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Alprazolam als Hauptanfangs Metaboliten. Beide haben eine geringere intrinsische Benzodiazepinrezeptoraffinität als Alprazolam und treten im menschlichen Plasma bei < 10% der Konzentrationen des Mutterarzneimittels auf. Nebenwirkungen (Schläfrigkeit, Sedierung, etc.) stehen im Einklang mit seiner primären Benzodiazepin-Agonistenwirkung und erhöhen die Häufigkeit mit höheren Steady-State-Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Benzodiazepinen entwickelt sich eine Toleranz gegenüber den zentraldepressiven Wirkungen von Alprazolam, und die Nebenwirkungen nehmen auch mit der Zeit bei kontinuierlicher Verabreichung ab. Wegen seiner relativ kurzen Halbwertszeit, abrupte Beendigung der Behandlung mit Alprazolam kann durch 1 oder mehr Abbruchsyndrome (Rezidiv, Rebound oder Rückzug) gefolgt werden. Die ZNS-dämpfende Wirkung wurde deutlich häufiger, sobald die Konzentration stieg >60 bis 70 ng/ml. Bei jeder Tagesdosis variiert die tatsächliche Steady-State-Plasmakonzentration zwischen den Patienten erheblich. Diese Unterschiede sind auf Schwankungen der metabolischen Clearance und möglicherweise auch auf eine unvollständige Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsschemas zurückzuführen.18,19 Zum Beispiel lagen die Plasmaspiegel der Patienten, die eine tägliche Dosis von 6 mg einnahmen, zwischen 40 und 107 ng / ml,20 und die breite Verteilung der Steady-State-Alprazolam-Plasmakonzentrationen unter 94 Patienten, die eine tägliche Dosis von 5 mg / Tag erhielten, wurde ebenfalls gefunden (Bereich = 0-181 ng / ml).19 In der Studie von Greenblatt et al.21 betrug die mittlere Tagesdosis 5,7 ± 2,3 mg / Tag (33% der Patienten erhielten Tagesdosen im Bereich von 7 bis 10 mg / Tag) und die mittlere Alprazolam-Plasmakonzentration betrug 60 ± 40 ng / ml mit einem Bereich von 0 bis 214 ng / ml.21 Derzeit liegt der therapeutische Referenzbereich / die empfohlene Wirkstoffkonzentration von Alprazolam bei 5 bis 50 ng / ml („Laboralarmstufe“ bei 100 ng / ml). Bei chronischen Anwendern können die effektiven Plasmakonzentrationen deutlich höher sein als bei Nichtanwendern.16 Bis heute gibt es keine spezifische oder international anerkannte Behandlung für die Abhängigkeit von Benzodiazepinen. Obwohl sich die Interventionsarten unterscheiden, ist das gemeinsame Ziel der Behandlung weiterhin die völlige Abstinenz von den Medikamenten. Die meisten Patienten, die an einer Hochdosisabhängigkeit leiden, erreichen jedoch keine langfristige Abstinenz, und in solchen Fällen verwenden einige Kliniker seit Jahrzehnten eine Benzodiazepin- „Substitutionsbehandlung“.22,23 Therapeutic Drug Monitoring (TDM) ist die spezifische Methode der klinischen Pharmakologie zur Überwachung der Therapie durch Messung der Arzneimittelserumkonzentrationen, gefolgt von Interpretation und guter Zusammenarbeit mit dem Kliniker. Es ist ein leistungsfähiges Werkzeug, mit dem die Behandlung auf die spezifischen Bedürfnisse einzelner Patienten zugeschnitten werden kann. TDM kann in der personalisierten Medizin bei der Überwachung der Adhärenz, der Dosisanpassung, der Minimierung von Nebenwirkungen, der Verringerung von Mortalität und Morbidität und der Senkung der Gesundheitskosten auch bei der Behandlung psychiatrischer Störungen helfen. Phänotypisierung und Genotypisierung können die therapeutische Arzneimittelüberwachung auf höherer Ebene erhöhen.24-26 Im Fallbericht möchten wir eine Verwendung von TDM während der Wartezeit bei einem Patienten mit schwerer Benzodiazepinabhängigkeit.
TABELLE 1
Pharmakokinetik von Clonazepam
