Wenn das Immunsystem von einem Eindringling herausgefordert wird, erzeugt es eine verwirrende Reihe verschiedener T-Lymphozyten-Untergruppen. Zellen in funktionell unterschiedlichen Teilmengen teilen irgendwie die Spezifität für ein identisches Antigen. Ein Mechanismus zur Erzeugung dieser klonalen Vielfalt wird nun von John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) und Kollegen erklärt.
Polaritäts- und Schicksalsmarker (rot und grün) trennen sich während der ersten Teilung stimulierter T-Zellen.
REINER/AAAS
Die Teilmengen, sagen die Forscher, entstehen aus der ersten, asymmetrischen Teilung, die eine naive T-Zelle macht, nachdem sie durch Antigen stimuliert wurde. Die Quelle der Asymmetrie ist die Immunsynapse – die Verbindung der naiven T-Zelle mit der Antigen-präsentierenden Zelle (APC), die sie stimuliert. Wenn sich die T-Zelle teilt, wird die synapsen-proximale T-Zelle zu einer Effektorzelle, die für die sofortige Aktivierung verantwortlich ist, während die Synapsen-distale Zelle zu einer Gedächtnis-T-Zelle wird.
Das Modell steht im Gegensatz zu zwei Haupttheorien, die verwendet wurden, um die Erzeugung von Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen zu erklären. Einige Forscher glauben, dass frühe Besucher von APCs zu Effektoren werden, während späte Besucher des identischen APC zu Gedächtniszellen werden. Andere Immunologen glauben, dass sich Effektorzellen zuerst entwickeln und dann später im Leben manchmal zu Gedächtniszellen werden.
Diese Modelle, sagt Reiner, „sind unwirtschaftlich, unparteiisch. Wir waren sehr unzufrieden mit den Modellen.“
Es gab auch Hinweise darauf, dass etwas anderes vor sich ging. Es war bekannt, dass die T—Zelldifferenzierung eine Stimulation erforderte, eine Pause, und dann mehr Stimulation – ein Prozess, der als „Priming“ bezeichnet wird.“ Vielleicht, dachte Reiner, entstand die Pause, weil stimulierte Zellen selbst nicht zu differenzierten Subtypen von T-Zellen wurden, sondern sich zuerst teilen mussten. Er gewann Beweise für diese obligate Teilungstheorie, wusste aber nicht genau, warum die Teilung benötigt wurde.
Der andere Hinweis war, dass die Stimulation von T-Zellen niemals eine saubere Population von nur einer Teilmenge von T-Zellen erzeugte, egal welcher Cocktail von Zytokinen verwendet wurde, um die Zellen in eine einzige Richtung zu locken. „Wir als Feld haben das unter den Teppich gekehrt, so wie wir die Verzögerung unter den Teppich gekehrt haben“, sagt Reiner. „Wenn Sie eine T-Zelle stimulieren, scheint sie ein komplexes Schicksal zu haben.“
Der Durchbruch kam, als Forscher genauer hinschauten — buchstäblich. „Das bildgebende Feld gab uns wirklich die Epiphanie, wie es deterministisch sein könnte“, sagt Reiner. Als Forscher beobachteten, wie T-Zellen um Lymphknoten herumstreiften, sahen sie, dass T-Zellen anfänglich auf und von APCs abprallten. Aber nach 8-10 Stunden, gerade als die T-Zelle sich zur Zellteilung verpflichtet, legte sie sich auf und machte längeren Kontakt mit einem APC. Es gab widersprüchliche Behauptungen darüber, ob der Kontakt dauerte, bis sich die T-Zelle teilte, aber diese Unterscheidung „spielt wahrscheinlich keine Rolle“, sagt Reiner. „Solange die Polarität eingerichtet ist, kann sie durch die Teilung bestehen bleiben.“
„Der schwierige Teil war, es zu beweisen“, sagt Reiner. „Es funktionierte kläglich in vitro.“ Nach einem verschwendeten Jahr haben Reiner und Kollegen stattdessen ein In-vivo-System ausprobiert. Sie markierten T-Zellen und injizierten sie in immunisierte Mäuse. Nach einer Pause, um die Aktivierung zu ermöglichen, konnten T-Zellen, die sich noch nicht geteilt hatten, basierend auf ihrem vollen (anstatt halbierten) Fluoreszenzniveau entdeckt werden.
Diese Zellen hatten eine ganze Reihe von Polaritäts- und Effektorzellendeterminanten auf einer Seite der Zelle, neben der Immunsynapse, und andere Polaritäts- und Gedächtniszellendeterminanten auf der anderen Seite. Diese Lokalisationen wurden durch die erste Mitose der übertragenen T-Zellen aufrechterhalten. Die Sortierung der Zellen anhand dieser Marker ergab, dass die beiden resultierenden Zelltypen bona-Fide-Effektor- bzw.
Durch das Einseilen der Synapse, erklärt Reiner, kann eine mobile Zelle Asymmetriewege nutzen, die üblicherweise von stationären Zellen genutzt werden. Für Forscher, die mobile Immunzellen untersuchen, „war unser Paradigma für die Signalgebung sehr prokaryotisch — eine Zelle reagiert gleichmäßig auf ein Signal von außen“, sagt Reiner. „Aber Lymphozyten sollten wissen, wie man eine Teilung diversifiziert.“
Eine einzelne Antigen-stimulierte T-Zelle kann zwei Töchter mit zwei Schicksalen erzeugen, solange sie sich nicht vor der Zellteilung differenziert. Und das ist vielleicht nicht das Ende der Geschichte. Einige T-Zellen machen wiederholte Besuche bei APCs. Jeder Besuch kann die Zelle repolarisieren und zu einer Teilung führen, die die funktionelle Vielfalt der Linie weiter verdoppelt.
Reiner räumt ein, dass eine gewisse Vielfalt eher auf Reifungswegen als auf Asymmetriewegen beruht. Aber die Logik des Asymmetrie-Pfades ist sicherlich ansprechend. „Viele Leute waren ziemlich überwältigt davon“, sagt er. Er ist damit beschäftigt zu untersuchen, wie lange die Asymmetrie nach der ersten Teilung anhält, genießt aber auch die erste Entdeckung. „Ich kann mir nicht vorstellen, diesen zu übertreffen“, sagt er. „Es hat Spaß gemacht.“ 