EINLEITUNG
Lebensmittel sind ein wichtiger Umweltfaktor, der auch das menschliche Genom beeinflussen kann (1). Die häufigsten Produkte, die in der westlichen Ernährung oft untrennbar vorkommen, sind Milch und Zucker. Milch und Milchprodukte werden von den meisten Ernährungsgesellschaften als wichtige Proteinquellen und wegen ihrer Auswirkungen auf den Kalziumstoffwechsel und die Knochenmineralisierung empfohlen (2).
Milch hat bemerkenswerte Eigenschaften, und das bei weitem wichtigste ist, dass Milch der einzige Nährstoff ist, der das postnatale Wachstum bei allen Säugetieren aufrechterhalten kann (3). Kürzlich wurde festgestellt, dass Milch mTORC1 in den Zellen des Empfängers aktiviert und somit ein kontrolliertes spezies-spezifisches Wachstum induziert (15). Infolgedessen wird Milch nicht mehr als „reine Nahrung“ angesehen, sondern als wichtiger Faktor für die Entwicklung von Säugetieren (3, 4).
Historisch gesehen war der Milchkonsum und die Milchproduktion auf die Stillzeit verschiedener Säugetiere beschränkt. Der neolithische Homo sapiens war der erste, der vor 8000 bis 10.000 Jahren Milch in seine Nahrungskette einführte (5, 6). Heutzutage sind Milch und Milchprodukte wichtige Elemente in der Ernährung der westlichen Gesellschaft, die von Kindern und Erwachsenen weit nach dem Entwöhnungsalter konsumiert werden (2). Neue aufkommende Daten unterstreichen die negativen Auswirkungen des westlichen Lebensstils (Stress, Sesshaftigkeit und unausgewogene Ernährung) auf die Gesundheit und seine tiefgreifenden Auswirkungen auf Krankheitszustände im Vergleich zu verschiedenen natürlich lebenden Populationen (7-9).
Die Hauptmerkmale der westlichen Ernährung sind eine hohe glykämische Belastung, eine erhöhte Aufnahme von tierischen Proteinen und Milch und deren Derivaten, von denen bekannt ist, dass sie das Ziel von Rapamycin Complex 1 (mTORC1) bei Säugetieren überstimulieren (10). Der Zustand der erhöhten Aktivierung von (mTORC1) wurde mit Fettleibigkeit, T2DM, metabolischem Syndrom, Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und frühem Altern in Verbindung gebracht (11-17).
Milch enthält hohe Mengen an wachstumsstimulierenden Hormonen wie IGF-1, deren Konzentrationen auch nach der Verarbeitung der Milch (Pasteurisierung, Homogenisierung und Verdauung) hoch bleiben (18).
Die Aminosäuresequenzen sind für menschliches und rinderisches IGF-1 gleich, daher kann rinderisches IGF-1 an den menschlichen IGF-Rezeptor binden (19). Darüber hinaus wird die IGF-1-Verdauung im Darm durch Milchproteine geschützt, daher bleibt das IGF nach dem Milchkonsum im Serum aktiv (2).
Milch wird häufig in Verbindung mit Produkten auf Molkenproteinbasis konsumiert, und diese Kombination erhöht den postprandialen Insulinspiegel und den basalen IGF-1-Plasmaspiegel (20).
Interessanterweise werden die Serum-IGF-1-Spiegel des Verbrauchers nicht durch den IGF-1-Gehalt der Kuhmilch selbst erhöht, sondern durch die Stimulation der hepatischen IGF-1-Produktion über den durch die Milch induzierten Aminosäureaustausch (4).
Trotz ihres niedrigen glykämischen Index (GI) induzieren sowohl fermentierte als auch nicht fermentierte Milchprodukte drei- bis sechsfach höhere insulinämische Reaktionen (21).
MILCH, INSULIN UND INSULINWACHSTUMSFAKTOR 1 (IGF 1)
Milch übt ihre Signalmechanismen aus, indem sie einen lang anhaltenden Anstieg der Serum-IGF-1-Spiegel und eine postprandiale schnelle Hochregulierung der Insulinsekretion induziert (22, 23). Interessanterweise wurde gezeigt, dass Milch und ihre Derivate den IGF-1-Spiegel stärker erhöhen als andere Nahrungsproteinquellen (9-16). IGF-1 hat hauptsächlich metabolische und proliferative Funktionen und wirkt wie ein Hormon mit ausgeprägten metabolischen Wirkungen und spezifischen IGF-1-Rezeptoren, die in fast jeder Zelle des menschlichen Körpers vorhanden sind. IGF-1 ist der Vermittler der wachstumsstimulierenden Aktivität von GH (2).
Serum-IGF-1 wird hauptsächlich von der Leber produziert, wobei mehr als 90% der Moleküle an IGF-bindendes Protein-3 (IGFBP-3) gebunden sind (18). Die Synthese von IGF-1 unterliegt Hormonen, Ernährung, Alter, Geschlecht und genetischer Variabilität. IGF-1 ist ein starker mitogener Faktor, der das Zellwachstum und die Zellproliferation fördert und die Apoptose hemmt (24). Zellwachstum und -proliferation werden durch die Aktivierung des IGF-1-Rezeptors (IGF1R) und die anschließende Hochregulation der Signalkaskade Phosphoinositol–3-Kinase (PI3K)-Proteinkinase B (AKT) induziert (24).
Die insulinotropen Aminosäuren, die vorwiegend in der Molkefraktion löslicher Milchproteine vorkommen, sind die Hauptfaktoren für die Stimulierung der Insulinsekretion und üben daher die stärksten insulintropischen Wirkungen aus und nicht den Kohlenhydratgehalt der Milch (3).
Das Glutamin und die essentiellen verzweigten Aminosäuren (BCAAs) wie Leonin, Isoleucin und Valin fördern die mTORC1-vermittelte Insulinsynthese und -sekretion in den Pankreaszellen (3).
So erhöhen Milch und Milchprodukte, die mit essentiellen BCAAs angereichert sind, die mTORC1-Spiegel (25, 26). Die mTORC1-Aktivierung wird auch durch Leucin gefördert, eine insulinotrope Aminosäure, die in Milchproteinen vorkommt (4).
Interessanterweise findet sich die höchste Menge an Leucin nicht in tierischen Proteinquellen (8%), sondern in Molkenproteinen (14%) (27).
Die Entwicklung von Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus kann durch die Persistenz erhöhter BCAA-Spiegel genau vorhergesagt werden (28-32).
Ein Hauptfaktor für die hepatische IGF-1-Synthese ist Tryptophan, das hauptsächlich in α-Lactalbumin, einem reichlich vorhandenen Molkenprotein, vorkommt (33, 34).
Ein weiterer wichtiger Faktor, der entscheidend an der mTORC1-Aktivierung beteiligt ist, ist Glutamin, da es die zelluläre Leucinaufnahme fördert (35) und gleichzeitig ein entscheidender Vorläufer des Glutaminolyseweges ist (36-38). Das Fettsäurepalmitat, das ungefähr 32% der Triglyceride der Milch (39, 40) enthält, ist auch in der Lage, mTORC (41) zu aktivieren und seine lysosomale Translokation (41) an derselben Stelle zu verstärken, an der BCAAs mTORC1 aktivieren (42, 43).
Infolgedessen hat die typische westliche Ernährung, die hauptsächlich aus Kombinationen von Milchproteinen und Produkten mit hohem glykämischen Index besteht, eine wichtige stimulierende Wirkung auf die Seruminsulin- und IGF-1-Spiegel und fördert somit die Mitogenese und Antiapoptose (3). Darüber hinaus überträgt Milch auch eine epigenetische Signal- „Software“ in Form von microRNAs an ihren Verbraucher, die über extrazelluläre sekretorische Nanovesikel, sogenannte Exosomen, zu ihren Zielzellen transportiert werden (44).
AKNE UND WESTLICHE ZIVILISATION
Akne ist in westlichen Gesellschaften zu einer fast universellen Krankheit geworden, mit Prävalenzraten von 79-95% in der jugendlichen Bevölkerung, 40-54% bei Personen über 25 Jahren und 3-12% bei Personen mittleren Alters (45). Akne wird derzeit als offensichtliches Ergebnis einer unausgewogenen Ernährung angesehen, die durch die westliche Ernährung hervorgerufen wird, ein bekannter Faktor, der die Insulin / IGF-1-Signalgebung übertreibt (23).
Akne wurde in nicht-westlichen Gesellschaften (Inuits, Okinawan Islanders, Ache Huntergatherers, Kitavan Islanders) nicht gefunden, deren Populationen weiterhin die paläolithischen Ernährungsbedingungen einhalten (45). Im Gegensatz dazu hat sich Akne in westlichen Gesellschaften zu einer fast epidemischen Krankheit entwickelt, die die enorme Rolle von Umweltfaktoren bei der Pathogenese hervorhebt (45). Das Wissen über den Zusammenhang zwischen Akne und Ernährung gipfelte in der Entdeckung, dass eine erhöhte Aufnahme von hyperglykämischen Kohlenhydraten und Milch ein Hauptfaktor für die mTORC1-Aktivierung ist (18, 46, 47).
Umweltfaktoren scheinen die wichtigsten Säulen bei der Entwicklung von Akne in modernisierten Gesellschaften zu sein, und die Identifizierung dieser Faktoren könnte der Schlüssel für die Aknebehandlung in der westlichen Bevölkerung sein (45, 48). Die westliche Ernährung könnte als maximierte neolithische Ernährung angesehen werden, die durch einen erhöhten Verzehr von hyperglykämischen Kohlenhydraten und Milchprodukten gekennzeichnet ist, von denen bekannt ist, dass sie den Insulinspiegel, die IGF-1-Produktion und die mTORC1-Signalgebung erhöhen, Schlüsselelemente der Akne-Pathogenese (23, 49).
Im Jahr 1885 war Bulkley nach einer umfangreichen Ernährungsstudie, an der 1500 Patienten mit Akne teilnahmen, einer der ersten Forscher, der den Verdacht auf den Zusammenhang zwischen Milchkonsum und Akne erhob (50). (51-53) lieferten die ersten epidemiologischen Beweise für den Zusammenhang zwischen Milchkonsum und Akne, nachdem sie die Daten aus der retrospektiven Nurses ‚Health Study II und der prospektiven Growing-up Today-Studie ausgewertet hatten.
Später hoben andere kontrollierte klinische Studien die Korrelation zwischen Milchkonsum und Akne vulgaris hervor (54-57) und identifizierten Milch, gesättigten und Transfettkonsum und eine hyperglykämische Belastung als Hauptfaktoren, die Akne vulgaris auslösen oder verschlimmern (58).
MILCHKONSUM, IGF-1-SERUMSPIEGEL UND AKNE
Obwohl Akne als Dermatose angesehen wird, die direkt durch die Wirkung von Androgen auf den Pilosebaceous Follikel induziert wird, korreliert ihr Verlauf viel stärker mit GH und IGF-1 als mit den Plasma-Androgenspiegeln (59). Diese Veränderungen der IGF-1-Serumspiegel wurden insbesondere bei erwachsenen Aknepatienten festgestellt (60, 61).
Der Zusammenhang zwischen Akne und Ernährung hängt daher stark mit dem westlichen Lebensstil zusammen, der durch einen erhöhten Konsum von hyperglykämischen Kohlenhydraten sowie insulinotroper Milch und Milchprodukten gekennzeichnet ist, was schließlich zu einer erhöhten Insulinsekretion und einem insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) -Signal führt (22, 45, 47, 62).
ÜBERAKTIVIERTES MTORC1 BEI AKNE VULGARIS
Akne wird derzeit als Mitglied von mTORC1-gesteuerten Stoffwechselerkrankungen angesehen, einer Familie, die auch Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und Krebs umfasst (45, 49). Akne ist zusammen mit anderen zivilisierten Krankheiten wie Fettleibigkeit, arterieller Hypertonie, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes mellitus, Krebs und Alzheimer (28, 63-66) mit einer erhöhten Insulin / IGF-1-Signalgebung verbunden, die durch hyperglykämische Diäten und einen erhöhten Verzehr von Milchprodukten hervorgerufen wird (22, 23, 52, 53, 62). Diese Zivilisationskrankheiten gelten als Indikator für eine systemisch übertriebene mTORC1-Signalisierung, wobei Akne aufgrund ihrer Lage auf der Haut am sichtbarsten ist.
mTORC1
Der mTORC-Komplex, bestehend aus mTORC1 und mTORC2, ist ein komplexes System, das auf verschiedene Umweltreize reagiert, um verschiedene zelluläre Prozesse zu steuern (48). mTORC1 ist ein bekannter Promotor des Zellwachstums und der Zellproliferation als Reaktion auf anabole Prozesse (67). Darüber hinaus stimuliert mTORC die Gentranskription und -translation, die Ribosomenbiogenese und die Insulin-, Protein- und Lipidsynthese, während autophagische Mechanismen unterdrückt werden (68-73). Die westliche Ernährung wirkt als ein starkes metabolisches Signal für Säugetier-Ziel von Rapamycin-Komplex 1 (mTORC1), durch Glukose (ATP /Energie-Status der Zelle), essentielle Aminosäuren (vorwiegend Leucin), Wachstumsfaktoren (Insulin, IGF-1, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) (74).
Die mTORC-Aktivierung erfordert die Koexistenz von fünf Hauptwegen:
1) Das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren wie Insulin und IGF-1 (69, 75-77);
2) Ausreichende zelluläre Energie, bereitgestellt durch Glukose und ATP (78, 79);
3) Die Verfügbarkeit von Aminosäuren, vorwiegend essentiellen BCAAs wie Leucin (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) Die Anwesenheit von Glutamin (35, 38) und
5) Die Verfügbarkeit von gesättigten Fettsäuren, insbesondere Palmitinsäure (41).
AKTIVIERUNG VON MILCH UND mTORC1
Milch liefert BCAAs Aktivierung von mTORC1 – Milch ist eine wichtige Quelle für essentielle BCAAs, insbesondere Leucin (27), das ein Hauptaktivator von mTORC1 ist (80). Milch liefert Glutamin, das mTORC1 aktiviert – Milchproteine enthalten 8.09 g Gluta- mine / 100 g, 70% mehr als Rindfleisch, das 4,75 g Glutamin / 100 g enthält (81). Glutamin aktiviert mTORC1 über den Glutaminolyseweg und steuert die zelluläre Leucinaufnahme über den L-Typ-Aminosäuretransporter (LAT) (82-84).
Milch stimuliert die Inkretin– und Insulinsekretion – Trotz relativ niedriger glykämischer Indizes von Vollmilch und Magermilch ist der insulinämische Index für Vollkuhmilch bzw. Magermilch viel höher (85, 86). Die Molkenproteinfraktion ist die wichtigste insulinotrope Proteinfraktion in Kuhmilch (87), aber aus Molke gewonnene Aminosäuren üben auch insulinotrope Wirkungen auf Pankreaszellen aus (82, 88).
Milch stimuliert die IGF-1–Sekretion Und aktiviert mTORC1 – Erweiterte Untersuchungen bestätigten, dass eine milchreiche Ernährung den Serumspiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) erhöht (89).
Milch liefert Palmitinsäure, die mTORC1 aktiviert – Die Menge an Lipiden in der Rindermilch reicht von 3,5 bis 5%, wobei fast 98% davon aus Triacylglycerinen bestehen (39). Die Hauptfettsäure der Milchlipide ist Palmitat (C16: 0) (39, 40), das mTORC1 im lysosomalen Kompartiment aktiviert, ähnlich wie BCAAs (41).
mTORC1 und allgemeine Gesundheit
Mehrere Studien haben den Zusammenhang zwischen erhöhtem BMI, BCAA-Profil und Insulinresistenz aufgedeckt (90). Erhöhte Plasmakonzentrationen von BCAAs (Leucin, Isoleucin, Valin) wurden als Marker für Fettleibigkeit und zukünftige Insulinresistenz bei Kindern und Jugendlichen in den Vereinigten Staaten vorgeschlagen (91).
Die humane Krebsforschung erkannte die mTOR-Aktivität als einen häufigen molekularen Defekt, der in der Mehrzahl der menschlichen Krebserkrankungen vorhanden ist (92), und folglich ist der mTORC1-Signalweg zu einem Schwerpunkt aktueller Studien geworden (93). Neben Krebs wurde eine erhöhte mTORC1-Signalisierung auch mit Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes (11, 94) und anderen Zivilisationskrankheiten wie arterieller Hypertonie und Alzheimer in Verbindung gebracht (14, 28, 63-66).
Aufgrund ihrer Lage auf der Haut gilt Akne als sichtbarer Indikator für systemisch übertriebene mTORC1-Signale und als vorhersehbarer Marker für Fettleibigkeit, arterielle Hypertonie, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes mellitus, Krebs und Alzheimer (28, 63-66).
Darüber hinaus sind erhöhte Seruminsulin- und IGF-1-Spiegel an der Entwicklung verschiedener Krebsarten beteiligt (95-97), einschließlich der meisten Arten von epithelialen Neoplasien (98, 99). Der tägliche Milch- und Milchkonsum im Jugend- und Erwachsenenalter wurde mit einem höheren Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht (100, 101).
MILCH UND GESUNDHEIT / NEGATIVE AUSWIRKUNGEN
Milch und psychosexuelle Entwicklung: Wie oben erwähnt, ist die westliche Ernährung mit Akneausbrüchen verbunden, aber sie ist auch ein wichtiger Auslöser der vorzeitigen Pubertät. Studien haben gezeigt, dass jugendliche Frauen, die sportliche Aktivitäten ausüben und sich auch mit einem niedrigen glykämischen Index ernähren, eine Verzögerung der Menarche haben (102).
1835 betrug das Durchschnittsalter der Menarche 16 Jahre, während 1970 der Beginn der Pubertät mit 12 Jahren gesunken ist (103), möglicherweise aufgrund eines erhöhten Milch- und Milcheiweißkonsums (104, 105). Interessanterweise haben neuere Studien die vorzeitige Pubertät mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom und Fettleibigkeit im Erwachsenenalter in Verbindung gebracht (106-111).
Ein neuer menschlicher Phänotyp, „der Milchriese“, ist als Folge der westlichen Ernährung entstanden. Der Phänotyp des modernen Menschen ist gekennzeichnet durch erhöhtes lineares Wachstum (112), erhöhten BMI und Fettleibigkeit (113-115), juvenile Myopie (116), Insulinresistenz (117) und erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes und Krebs (28, 63,64, 118).
Ein wichtiger nachteiliger Umweltfaktor und Förderer der meisten modernen chronischen Krankheiten ist der Milchproteinkonsum, da er eine postprandiale Hyperinsulinämie und dauerhaft erhöhte IGF-1-Serumspiegel induziert (2). Zweitens reguliert die Insulin / IGF-1-Signalgebung das fetale und lineare Wachstum und die T-Zellreifung im Thymus und ist gleichzeitig an der Pathogenese von Akne, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt (2).
Sekundär regulieren Insulin / IGF-1-Signale das fetale und lineare Wachstum und die T-Zellreifung im Thymus und sind gleichzeitig an der Pathogenese von Akne, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt (2).
Milchkonsum und lineares Wachstum – Milch ist die beste Kalziumquelle für das Knochenwachstum und die Mineralisierung und steht daher in positivem Zusammenhang mit dem beschleunigten linearen Wachstum und der Körpergröße, die in den Industrieländern in den letzten Jahrhunderten beobachtet wurden (119).
Milchkonsum und Fettleibigkeit – Die Milchaufnahme kann auch ein Risikofaktor für Fettleibigkeit sein (120, 121), da IGF-1 ein Schlüsselelement für die Differenzierung von Prä-Adipozyten in Adipozyten ist (122, 123). Die Adipositas bei Jugendlichen ist durch eine kompensatorische Hyperinsulinämie gekennzeichnet, die durch chronische Unterdrückung von IGFBP-1 die Bioverfügbarkeit von freiem IGF-1 erhöht (124).
Milch, Insulin, IGF-1 und Krebs – Wie bereits erwähnt, ist IGF-1 ein bekanntes mitogenes Hormon, das am Zellwachstum, der Differenzierung und dem Stoffwechsel beteiligt ist (125) und daher möglicherweise die Tumorentwicklung und das Tumorwachstum fördert (126) in der Brust, Prostata, Magen-Darm-Trakt und Lunge (95).
Milch, IGF-1 und Herz–Kreislauf-Erkrankungen – Vor 35 Jahren schlugen Popham et al. vor, dass Milchkonsum und Mortalität durch ischämische Herzkrankheit ebenfalls zusammenhängen könnten (127), wenn eine lineare Korrelation zwischen Milchproteinkonsum und männlicher Mortalität durch koronare Herzkrankheit nachgewiesen wurde (128).
IGF-1–Signalgebung und neurodegenerative Erkrankungen – Das Altern gilt als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (129). Der Insulin / IGF-1-Signalweg ist ein wichtiger Faktor, der die Lebensdauer, das Altern und neurodegenerative Erkrankungen reguliert (130, 131). Folglich kann der Milchkonsum aufgrund seiner Auswirkungen auf den Insulin-IGF-1-Weg als möglicher Beschleuniger neurodegenerativer Erkrankungen angesehen werden. Die Forschung ergab, dass zirkulierendes IGF-1 die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann, und schlug die Möglichkeit vor, dass eine reduzierte IGF-1-Signalgebung im Gehirn zu einer verlängerten Lebensdauer von Säugetieren führen kann (131).