Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs

Studienpopulation

Abbildung 1.Abbildung 1. Einschreibung und Ergebnisse.

Alle Patienten, die einer Randomisierung unterzogen wurden, wurden in die Intention-to-Treat-Population aufgenommen, und Patienten, die mindestens eine Dosis eines Studienarzneimittels erhielten, wurden in die Sicherheitsanalyse einbezogen. Gründe für Auszahlungen werden angezeigt. In die Sicherheitsgruppe aufgenommen wurden neun Patienten in der Kontrollgruppe, die Pertuzumab erhielten, und ein Patient in der Pertuzumab-Gruppe, der Placebo erhielt, wie angegeben.

Patienten wurden vom 12.Februar 2008 bis zum 7. Juli 2010 aufgenommen. Der Stichtag für die Datenerhebung für diese Analyse war der 11.Februar 2014. (Einschreibung und Randomisierung sind in Abbildung 1 dargestellt.) Die Ausgangsmerkmale waren in den beiden Studiengruppen ähnlich; 630 Patienten (88,0%) hatten eine viszerale Erkrankung.4,5 Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren insgesamt 389 Patienten gestorben. Das mediane Follow-up betrug 49,5 Monate (Bereich 0 bis 70) in der Pertuzumab-Gruppe und 50,6 Monate (Bereich 0 bis 69) in der Kontrollgruppe. Nach der Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens im Mai 2012 wurden die Ermittler über Studiengruppenzuweisungen informiert. Zwischen Juli und November 2012 erhielten insgesamt 48 der 406 Patienten (11, 8%) in der Kontrollgruppe Pertuzumab.

Gesamtüberleben

Intention-to-Treat-Population

Abbildung 2.Abbildung 2. Gesamtüberleben.

Panel A zeigt Kaplan-Meier-Schätzungen des Gesamtüberlebens in der Intention-to-Treat-Population, stratifiziert nach adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie und geografischer Region. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten, die Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel erhielten (Pertuzumab-Gruppe), betrug 56,5 Monate, 15,7 Monate länger als das Überleben bei Patienten, die Placebo, Trastuzumab und Docetaxel erhielten (Kontrollgruppe). Die Häkchen zeigen Zensierungsereignisse an. Panel B zeigt Hazard Ratios und 95% -Konfidenzintervalle für das Gesamtüberleben in allen präspezifizierten Untergruppen gemäß den Basismerkmalen ohne Stratifizierung. Rasse oder ethnische Gruppe wurde vom Ermittler bestimmt. „Andere“ umfasst Indianer oder Alaska-Ureinwohner, hawaiianische Ureinwohner oder andere pazifische Inselbewohner und andere Populationen. Ein Grad von 3+ auf immunohistochemical (IHC) Analyse zeigt Positivität für menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Empfänger 2 (HER2) an. Für die Beurteilung des HER2-Status wurden präspezifizierte Subgruppenanalysen auf Patienten beschränkt, deren Tumoren einen IHC-Score von 3+ oder einen Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs- (FISH) -positiven Status aufwiesen, da diese Kategorien etwa 90% der Patienten ausmachten. CI bezeichnet Konfidenzintervall, ER-Östrogenrezeptor und PgR-Progesteronrezeptor.

Todesfälle wurden bei 168 von 402 Patienten (41, 8%) in der Pertuzumab-Gruppe und bei 221 von 406 Patienten (54, 4%) in der Kontrollgruppe berichtet (Hazard Ratio zugunsten der Pertuzumab-Gruppe, 0, 68; 95% -Konfidenzintervall , 0, 56 bis 0, 84; P < 0, 001) (Abbildung 2A). Das mediane Gesamtüberleben betrug 56,5 Monate (95% -KI, 49,3 bis nicht erreicht) in der Pertuzumab-Gruppe und 40,8 Monate (95% -KI, 35,8 bis 48,3) in der Kontrollgruppe, ein Unterschied von 15,7 Monaten. Die geschätzte Kaplan-Meier-Gesamtüberlebensrate betrug 94,4% (95%-KI, 92,1 bis 96,7) in der Pertuzumab-Gruppe und 89,0% (95%-KI, 85,9 bis 92).1) in der Kontrollgruppe nach 1 Jahr; 80,5% (95% CI, 76,5 bis 84,4) und 69,7% (95% CI, 65,0 bis 74,3) jeweils nach 2 Jahren; 68,2% (95% CI, 63,4 bis 72,9) und 54,3% (95% CI, 49,2 bis 59,4) jeweils nach 3 Jahren; und 57,6% (95% CI, 52,4 62,7) und 45,4% (95%-KI, 40,2 bis 50,6) nach 4 Jahren. Explorative Analysen in vordefinierten Subgruppen zeigten einen konsistenten Nutzen von Pertuzumab (Abbildung 2B). Die Hazard Ratio für Todesfälle jeglicher Ursache bei Patienten, die zuvor mit Trastuzumab behandelt worden waren (47 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 41 Patienten in der Kontrollgruppe), betrug 0.80 (95%-KI, 0,44 bis 1,47).

Sensitivitätsanalysen

Die 48 Patienten ohne Krankheitsprogression, die sich entschieden hatten, aus der Kontrollgruppe zu wechseln, um Pertuzumab zu erhalten, wurden alle 2 Jahre oder länger behandelt. Wenn ihre Daten zum Zeitpunkt der ersten Pertuzumab-Dosis zensiert wurden, betrug das mediane Gesamtüberleben 56, 5 Monate (95% CI, 49, 3 bis nicht erreicht) in der Pertuzumab-Gruppe und 39, 6 Monate (95% CI, 35, 0 bis 45, 1) in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio, 0, 63; 95% CI, 0, 52 bis 0, 78; P< 0, 001) (Abb. S1A im ergänzenden Anhang, abrufbar unter NEJM.org). Wenn Crossover-Patienten ausgeschlossen wurden, betrug das mediane Gesamtüberleben 56,5 Monate (95% -KI, 49,3 bis nicht erreicht) in der Pertuzumab-Gruppe und 34,7 Monate (95% -KI, 31,2 bis 39,4) in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio für Tod jeglicher Ursache, 0,55; 95% -KI, 0,45 bis 0,67; P< 0,001) (Abb. S1B im ergänzenden Anhang).

Vom Prüfarzt bewertetes progressionsfreies Überleben

Abbildung 3.Abbildung 3. Progressionsfreies Überleben.

Panel A zeigt Kaplan-Meier-Schätzungen des vom Prüfer bewerteten progressionsfreien Überlebens in der Intention-to-Treat-Population, stratifiziert nach adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie und geografischer Region. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 18,7 Monate in der Pertuzumab-Gruppe im Vergleich zu 12,4 Monaten in der Kontrollgruppe, eine Verbesserung von 6,3 Monaten. Die Häkchen zeigen Zensierungsereignisse an. Panel B zeigt Hazard Ratios und 95% -Konfidenzintervalle für das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben in allen präspezifizierten Untergruppen gemäß den Basismerkmalen ohne Stratifizierung.

In der vom Prüfarzt beurteilten Intention-to-Treat-Analyse traten Ereignisse bei 284 von 402 Patienten (70,6%) in der Pertuzumab-Gruppe und bei 320 von 406 Patienten (78,8%) in der Kontrollgruppe auf (Hazard Ratio 0,68; 95%-KI 0,58 bis 0,80; P<0,001) (Abbildung 3A). Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen waren konsistent (Abbildung 3B). Die Mediane blieben gegenüber der Zwischenanalyse vom Mai 2012 unverändert (18.7 monate in der Pertuzumab-Gruppe und 12,4 Monate in der Kontrollgruppe, eine Verbesserung von 6,3 Monaten).5

Ansprechdauer

Die Ansprechdauer wurde bei Patienten mit einem bestätigten teilweisen oder vollständigen Ansprechen zum Zeitpunkt der Primäranalyse unabhängig beurteilt (275 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 233 in der Kontrollgruppe). Die mediane Ansprechdauer betrug 20,2 Monate in der Pertuzumab-Gruppe (95%-KI, 16,0 bis 24,0) und 12,5 Monate in der Kontrollgruppe (95% -KI, 10,0 bis 15,0).

Brustkrebstherapien nach Absetzen der Studienbehandlung

Tabelle 1.Tabelle 1. Brustkrebsbehandlungen von Patienten, die die Studienbehandlung abgebrochen haben.

Unter den 704 Patienten in der Intention-to-Treat-Population, die nach Absetzen der Studienbehandlung Brustkrebstherapien erhielten, war der Anteil der Patienten, die verschiedene Medikamente erhielten, in den beiden Studiengruppen ausgeglichen (Tabelle 1). Insgesamt erhielten 72,9% der Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 71,5% in der Kontrollgruppe eine HER2-gezielte Therapie.

Behandlungsexposition

Die mediane Anzahl der Studien-Behandlungszyklen, die die Patienten in der Sicherheitspopulation erhielten, betrug 24 in der Pertuzumab-Gruppe (Bereich 1 bis 96; 197 Patienten erhielten mehr als die mediane Anzahl) und 15 in der Kontrollgruppe (Bereich 1 bis 67). Patienten, die in die Pertuzumab-Gruppe übergingen, erhielten im Median 22, 5 Zyklen Pertuzumab (Bereich 1 bis 28), was der mittleren Anzahl von Zyklen ähnlich war, die Patienten in der Pertuzumab-Sicherheitspopulation erhielten. Die Docetaxel-Exposition änderte sich zwischen den Datenabschnitten nicht (Median, 8 Zyklen in jeder Gruppe).

Nebenwirkungsprofil und kardiale Sicherheit

Alle Patienten

Tabelle 2.Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse nach Absetzen von Docetaxel in der Sicherheitspopulation.

Die Raten unerwünschter Ereignisse stimmten mit denen in der Primäranalyse überein, wobei Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege und Muskelkrämpfe als neue unerwünschte Ereignisse mit einem Unterschied von mindestens 5 Prozentpunkten zwischen den Gruppen gemeldet wurden. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2 und traten während der Docetaxel-Verabreichung auf und gingen nach Absetzen zurück. Eine Liste der häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade, die mit einer Häufigkeit von 25% oder mehr auftraten oder einen Unterschied von mindestens 5 Prozentpunkten zwischen den Studiengruppen insgesamt aufwiesen, ist in Tabelle S1 im ergänzenden Anhang enthalten. Tabelle 2 zeigt die Raten der gleichen häufigsten unerwünschten Ereignisse nach Absetzen von Docetaxel.

Die Rate der linksventrikulären Dysfunktion, wie vom National Cancer Institute definiert Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse, Version 3.0, und die New York Heart Association,6 war in der Pertuzumab-Gruppe etwas niedriger als in der Kontrollgruppe (6, 6% vs. 8, 6% ). Es gab ein neues Ereignis einer symptomatischen linksventrikulären Dysfunktion in der Pertuzumab-Gruppe nach 40 Monaten, ein Ereignis, das nach 3 Monaten mit Absetzen beider Antikörper abklang. Reduktionen der LVEF von 10% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert auf einen absoluten Wert von weniger als 50% traten bei 24 von 394 Patienten (6, 1%) in der Pertuzumab-Gruppe und bei 28 von 378 Patienten (7, 4%) auf) in der Kontrollgruppe. Rückgänge wurden bei 21 von 24 Patienten umgekehrt (87.5%) in der Pertuzumab-Gruppe und 22 von 28 Patienten (78,6%) in der Kontrollgruppe.

Die meisten Todesfälle waren auf das Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen (bei 150 von 408 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 196 von 396 Patienten in der Kontrollgruppe). Andere Todesursachen waren febrile Neutropenie oder Infektion (bei 7 von 408 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 6 von 396 Patienten in der Kontrollgruppe) und Ursachen, die als „andere“ oder „unbekannt“ eingestuft wurden (bei 12 von 408 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und 15 von 396 Patienten in der Kontrollgruppe).

Crossover-Population

Bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Pertuzumab erhielten, wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die meisten Veranstaltungen waren der Klasse 1 oder 2. Von den 221 Ereignissen in der Crossover-Gruppe waren 7 Ereignisse Grad 3 und 2 Ereignisse Grad 4 (Durchfall und Dehydration bei demselben Patienten). Es gab einen Todesfall aus unbekannter Ursache. Nach dem Crossover wurde keine symptomatische linksventrikuläre Dysfunktion berichtet. Zwei Patienten hatten asymptomatische Reduktionen der LVEF.