PDGFRA-assoziierte chronische eosinophile Leukämie wird durch Mutationen im PDGFRA-Gen verursacht. Dieser Zustand tritt normalerweise als Folge genetischer Umlagerungen auf, die einen Teil des PDGFRA-Gens mit einem Teil eines anderen Gens verschmelzen. Selten werden Veränderungen in einzelnen DNA-Bausteinen (Punktmutationen) im PDGFRA-Gen bei Menschen mit dieser Erkrankung gefunden. Genetische Umlagerungen und Punktmutationen, die das PDGFRA-Gen beeinflussen, sind somatische Mutationen, bei denen es sich um Mutationen handelt, die während des Lebens einer Person erworben wurden und nur in bestimmten Zellen vorhanden sind. Die somatische Mutation tritt zunächst in einer einzelnen Zelle auf, die weiter wächst und sich teilt und eine Gruppe von Zellen mit derselben Mutation (eine klonale Population) erzeugt.
Die häufigste genetische Anomalie bei PDGFRA-assoziierter chronischer eosinophiler Leukämie resultiert aus einer Deletion von genetischem Material von Chromosom 4, das einen Teil des PDGFRA-Gens und einen Teil des FIP1L1-Gens zusammenbringt und das FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgen erzeugt.
Das FIP1L1-Gen liefert Anweisungen für ein Protein, das eine Rolle bei der Bildung der genetischen Blaupausen für die Herstellung von Proteinen (Boten-RNA oder mRNA) spielt.
Das PDGFRA-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Rezeptorproteins, das in der Zellmembran bestimmter Zelltypen vorkommt. Rezeptorproteine haben spezifische Stellen, in die bestimmte andere Proteine, sogenannte Liganden, wie Schlüssel in Schlösser passen. Wenn der Ligand anheftet (bindet), wird das PDGFRA-Rezeptorprotein eingeschaltet (aktiviert), was zur Aktivierung einer Reihe von Proteinen in mehreren Signalwegen führt. Diese Signalwege steuern viele wichtige zelluläre Prozesse wie Zellwachstum und -teilung (Proliferation) und Zellüberleben.
Das FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgen (wie auch andere PDGFRA-Fusionsgene) liefert Anweisungen zur Herstellung eines Fusionsproteins, das die Funktion des normalen PDGFRA-Proteins hat. Das Fusionsprotein erfordert jedoch keine Aktivierung der Ligandenbindung. In ähnlicher Weise können Punktmutationen im PDGFRA-Gen zu einem PDGFRA-Protein führen, das ohne Ligandenbindung aktiviert wird. Dadurch werden die Signalwege ständig eingeschaltet (konstitutiv aktiviert), was die Proliferation und das Überleben von Zellen erhöht. Wenn die FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgenmutation oder Punktmutationen im PDGFRA-Gen in Blutzellvorläufern auftreten, wird das Wachstum von Eosinophilen (und gelegentlich anderen Blutzellen wie Neutrophilen und Mastzellen) schlecht kontrolliert, was zu einer PDGFRA-assoziierten chronischen eosinophilen Leukämie führt. Es ist unklar, warum Eosinophile bevorzugt von dieser genetischen Veränderung betroffen sind.