Pathogenese der chronischen Hyperglykämie: Von reduktivem Stress zu oxidativem Stress

Zusammenfassung

Chronische Überernährung führt zu chronischer Hyperglykämie, die allmählich Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörungen hervorrufen kann. Diese Störungen, wenn nicht eingegriffen wird, wird schließlich durch Auftreten von frank Diabetes gefolgt werden. Die Mechanismen dieses chronisch pathogenen Prozesses sind komplex, es wurde jedoch vorgeschlagen, dass sie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativen Stress beinhalten. In dieser Übersicht, Ich hebe Beweise dafür hervor, dass reduktiver Stress, der durch den Überfluss von NADH durch die mitochondriale Elektronentransportkette verursacht wird, die Quelle von oxidativem Stress ist, Dies basiert auf der Annahme, dass mehr NADH-Recycling durch den Mitochondrienkomplex I zu mehr Elektronenlecks und damit zu mehr ROS-Produktion führt. Die erhöhten Spiegel von NADH und ROS können die Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) hemmen bzw. inaktivieren, was zu einer Blockade des glykolytischen Weges und einer Akkumulation von Glycerin-3-phospat und seinen vorherigen Metaboliten entlang des Weges führt. Diese Akkumulation initiiert dann alle alternativen Glukosestoffwechselwege wie den Polyolweg und die fortgeschrittenen Glykierungswege, die ansonsten unter euglykämischen Bedingungen geringfügig und unbedeutend sind. Wichtig ist, dass all diese alternativen Wege zur ROS-Produktion führen und somit den zellulären oxidativen Stress verschlimmern. Daher umfasst reduktiver Stress gefolgt von oxidativem Stress einen Hauptmechanismus des Hyperglykämie-induzierten metabolischen Syndroms.

1. Einleitung

Typ-2-Diabetes ist im Allgemeinen eine Überernährungskrankheit . Es wird durch Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörungen verursacht, die allmählich und hauptsächlich durch hohen Blutzucker in Verbindung mit anderen Faktoren wie Fettleibigkeit, Alterung, genetische Veranlagung und körperliche Inaktivität hervorgerufen werden . Anhaltende Überernährung erzeugt einen konstanten Blutzuckerspiegel, der für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Systeme toxisch ist , ein Effekt, der als Glukotoxizität bekannt ist . Während angenommen wird, dass oxidativer Stress zur Pathogenese der Glukotoxizität während der Entwicklung von Diabetes und diabetischen Komplikationen beiträgt , hat reduktiver Stress aufgrund von überschüssigem NADH, das durch hohen Blutzucker erzeugt wird, weniger Aufmerksamkeit erregt. In dieser Übersicht zeige ich anhand der Mechanismen der NADH-Produktion und des NADH-recyclings, dass reduktiver Stress gefolgt von oxidativem Stress die grundlegenden pathogenen Mechanismen der chronischen Hyperglykämie bei der Entwicklung von Diabetes und diabetischen Komplikationen umfasst.

2. Euglykämie

Ein normaler Blutzuckerspiegel unter 100 mg / dl wird eng aufrechterhalten, reguliert und durch die Geschwindigkeit der Glukoseaufnahme durch alle Gewebe und die Geschwindigkeit der Glukosesynthese durch die Leber und in geringerem Maße durch die Niere erreicht . Ungefähr 75% der gesamten Glukose des Körpers werden von insulinunempfindlichen Geweben einschließlich Gehirn, roten Blutkörperchen, Leber und Darm verbraucht, während der Rest von insulinempfindlichen Geweben einschließlich Muskeln verbraucht wird . Postprandial stimuliert ein schneller Anstieg des Blutzuckerspiegels die Insulinsekretion, was zu einem vorübergehenden Anstieg der Blutinsulinkonzentration führt, der als Hyperinsulinämie bekannt ist. Der Anstieg der Blutkonzentrationen von Glukose und Insulin hemmt koordiniert die Glukoseproduktion durch die Leber und erleichtert die Glukoseaufnahme durch insulinunempfindliche Gewebe . Daher wird die Euglykämie strikt aufrechterhalten, was nicht nur von der richtigen Insulinsekretion aus den β-Zellen bei Ernährungsstimulation, sondern auch von der Insulinwirkung in der Leber und im peripheren Gewebe stark abhängt .

3. NADH und reduktiver Stress

Elektronen aus dem aeroben Abbau von Glucose werden hauptsächlich in NADH zur Sauerstoffreduktion und ATP-Produktion gespeichert. Daher ist NADH eine reduzierende Verbindung und eine übermäßige Menge davon kann reduktiven Stress verursachen . Eine Überproduktion von NADH oder ein Mangel an NAD + kann die Akkumulation von NADH induzieren, was zu einem Ungleichgewicht zwischen NADH und NAD + führt und einen Zustand verursacht, der als Pseudohypoxie bekannt ist . Dies ist ein Zustand, unter dem Sauerstoff nicht effektiv verbraucht werden kann. Dies würde metabolischen Stress oder metabolisches Syndrom verursachen, wie es häufig bei Diabetes auftritt . Es sollte beachtet werden, dass die Akkumulation von GSH und NADPH, die eng mit dem NADH-Metabolismus verbunden ist, auch reduktiven Stress induzieren kann . Da der mitochondriale Komplex I das Hauptenzym ist, das für das NADH-Recycling verantwortlich ist, kann eine Beeinträchtigung der Funktion des Komplexes I eine NADH-Akkumulation und reduktiven Stress induzieren, der mit einer Hemmung der Insulinfreisetzung durch β-Zellen in Verbindung gebracht werden könnte .

4. Hyperglykämie, erhöhte NADH-Spiegel und mitochondrialer Elektronendruck

Der glykolytische Weg baut fast 80% -90% der körpereigenen Glukose ab, während der Pentosephosphatweg unter physiologischen Bedingungen die restlichen 10% -20% verbraucht . Unter hyperglykämischen Bedingungen fließt mehr Glukose durch den glykolytischen Weg, der mehr Pyruvat und Acetyl-CoA produziert, was zu mehr NADH-Produktion führt. Da NADH ein Elektronenträger ist, verursacht eine überschüssige Menge davon einen Elektronendruck auf die mitochondriale Elektronentransportkette . Dies gilt insbesondere für Hepatozyten und Pankreas-β-Zellen, da Glucokinase (Hexokinase D) ein versorgungsgesteuertes Enzym ist und dieses Enzym nicht durch Glucose-6-Phosphat (G6P) gehemmt wird. Je mehr Glukose, desto mehr G6P wird produziert, das durch Glykolyse und Krebszyklus abgebaut wird, was zu mehr NADH-Produktion führt. Abbildung 1 zeigt die wichtigsten konventionellen Wege, die mehr NADH erzeugen können, wenn Glucokinase verwendet wird, um Glukose für den Glukoseabbau in Geweben wie Pankreas und Leber zu phosphorylieren .

Abbildung 1

Die herkömmlichen Wege, die NADH erzeugen, indem sie Glukose über Glykolyse und den Krebs-Zyklus abbauen. Gezeigt werden die am NADH/NAD+-Recycling beteiligten Enzyme. * DLDH steht für Dihydrolipoamid-Dehydrogenase und ist die Komponente in jedem gegebenen Enzymkomplex, der NADH tatsächlich aus NAD + herstellt .

5. NADH-auferlegter Elektronendruck und mitochondriale Superoxidproduktion

Der durch überproduziertes NADH induzierte Elektronendruck belastet den Mitochondrienkomplex I, der die Hauptstelle für das NADH-Recycling darstellt, stark (Abbildung 2). Unter dieser Bedingung reagiert Komplex I im Rahmen seiner Fähigkeit, mehr NADH zu NAD + zu oxidieren, um den pseudohypoxischen Zustand zu verbessern. Eine inhärente Natur des NADH-Flusses durch Komplex I ist, dass mehr Superoxid auch gebildet wird, wenn mehr NADH durch Komplex I oxidiert wird, da dieser Komplex auch am Protonenpumpen beteiligt ist , was zu einer proportionalen Zunahme der Elektronenleckage führt, die Sauerstoff teilweise reduziert, um Superoxid zu erhalten. Dieses Szenario könnte sich unter pseudohypoxischen Bedingungen verschlechtern, da weniger NAD + für den Transport von Elektronen zu Sauerstoff verfügbar ist und mehr Sauerstoff für die partielle Reduktion durch die ausgetretenen Elektronen aus Komplex I und Komplex III zur Verfügung steht, wobei letzterer auch am Protonenpumpen beteiligt ist . Es sollte beachtet werden, dass Komplex II und Dihydrolipoamid-Dehydrogenase auch Superoxid produzieren könnten .

Abbildung 2

NADH-Oxidation durch Komplex I in der Elektronentransportkette. Elektronen aus NADH werden über CoQ und Cytochrom c zu molekularem Sauerstoff transportiert. Dieser Prozess beinhaltet Protonenpumpen, das eng mit der Superoxidproduktion verbunden ist. Die ATP-Synthese durch den Komplex V, der durch den Protonengradienten angetrieben wird, wird ebenfalls gezeigt.

6. Superoxid und oxidativer Stress

Superoxid ist der Vorläufer aller reaktiven Sauerstoffspezies, die in erhöhten Konzentrationen oxidativen Stress verursachen können . Wie festgestellt wurde, kann Superoxid durch Superoxiddismutase in Wasserstoffperoxid umgewandelt werden; Wasserstoffperoxid kann dann durch Metallionen in ein Hydroxylradikal umgewandelt werden . In der Zwischenzeit kann Superoxid auch mit Stickoxid unter Bildung von Peroxynitrit (ONOO−) reagieren . Alle diese reaktiven Spezies können eine Oxidation von Proteinen, Lipiden und DNA verursachen . Folglich hat sich aufgrund eines hohen NADH-Spiegels ein oxidativer Stresszustand vollständig entwickelt, wodurch der Übergang von reduktivem Stress zu oxidativem Stress erreicht wird . Daher ist reduktiver Stress nicht das Gegenteil von oxidativem Stress; Es führt tatsächlich zu oxidativem Stress .

7. Hemmung der Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase und alternativer Glucosestoffwechselwege

Wie oben diskutiert wurde, kann ein Überangebot an NADH zu einer Überproduktion von mitochondrialem Superoxid und anderen Formen von ROS führen. Diese ROS können dann die Aktivität der Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) beeinträchtigen, die aufgrund eines redoxempfindlichen Cysteinrestes in ihrem aktiven Zentrum sehr empfindlich gegenüber oxidativen Modifikationen ist . Darüber hinaus würde ein hoher NADH-Gehalt auch die GAPDH-Aktivität hemmen . Solche Beeinträchtigungen würden zusammen die Effizienz des Glukosestoffwechsels über Glykolyse und Krebszyklus verringern und eine Akkumulation von Glyceraldehyd-3-phosphat (G3P) induzieren. Daher müssen alle oben genannten Zwischenprodukte, einschließlich G3P, über Wege entsorgt werden, die von den glykolytischen Wegen abzweigen (Abbildung 3) .

Abbildung 3

Die Verzweigungswege, die aktiviert werden, um überschüssige Glukose zu entsorgen, wenn Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) durch ROS inaktiviert wird. Diese fünf alternativen Wege sind zusätzlich zu der in Abbildung 2 gezeigten Elektronentransportkette mit der ROS-Produktion verbunden, wodurch der oxidative Stress weiter verschärft wird. Inset zeigt den Polyolweg. Wege in der Grauzone würden Glukose nicht mehr effizient abbauen, wenn GAPDH durch posttranslationale Modifikationen inaktiviert wird.

8. Die Verzweigungswege und oxidativer Stress

Es gab fünf Wege, die den glykolytischen Weg unter chronischen hyperglykämischen Bedingungen abzweigen können (Abbildung 3). Diese Wege sind im Glukosestoffwechsel unter normoglykämischen Bedingungen gering und unbedeutend, können jedoch zu Hauptwegen zur Aufnahme von Glukose auf hohem Niveau werden. Wie weiter unten diskutiert wird, wurden alle fünf Wege mit der ROS-Produktion, oxidativem Stress und der Pathogenese von Diabetes und diabetischen Komplikationen in Verbindung gebracht .

8.1. Der Polyolweg

Wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist, ändern sich die zellulären Stoffwechselwege, was normalerweise zu schädlichen Auswirkungen führt . Ein Hauptweg, der als Reaktion auf Hyperglykämie aktiviert wird, ist der Polyolweg , bei dem Glucose durch Aldosereduktase zu Sorbit reduziert wird und das gebildete Sorbit dann durch Sorbitdehydrogenase in Fructose umgewandelt wird. Dieser Weg, wie in Abbildung 3 (Ausschnitt) gezeigt, wandelt NADPH mithilfe von zweistufigen Reaktionen in NADH um und führt zu einem Redoxungleichgewicht zwischen NADH und NAD +. Wenn das Verhältnis von NAD + / NADH aufgrund eines Anstiegs des NADH-Gehalts abnimmt, kann es zu reduktiver Belastung kommen. Da Aldosereduktase einen sehr hohen Bedarf an Glukose hat , kann sie nur durch einen hohen Glukosespiegel aktiviert werden. Daher könnte dieses Enzym auch als versorgungsgesteuertes Enzym betrachtet werden . Unter hyperglykämischen Bedingungen wurde geschätzt, dass der Polyolweg mehr als 30% der Glukose des Körpers nutzt . Daher kann dieser Weg auch erheblich zur Stressreduzierung beitragen und es wurde angenommen, dass er eine wichtige Rolle bei der Pathogenese diabetischer Komplikationen spielt .

Zusätzlich wird in der ersten Reaktion des Polyolwegs (Abbildung 3) NADPH verbraucht, und wenn der NADPH-Spiegel sinkt, sinkt auch die reduzierte Form von Glutathion (GSH). Dies liegt daran, dass Glutathionreduktase NADPH benötigt, um GSH aus GSSG (oxidierte Form von Glutathion) zu regenerieren . Wenn der GSH-Spiegel sinkt, kann die antioxidative Kapazität der Zellen beeinträchtigt werden, was zu erhöhten Gehalten an reaktiven Sauerstoffspezies führt, die Makromoleküle angreifen und oxidative Schäden induzieren können . Daher ist der Polyolweg auch eine Quelle von oxidativem Stress . Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass die Aktivierung des Polyolweges im Gegenzug den Glukoseverbrauch durch den glykolytischen Weg weiter verringert, da Sorbitoldehydrogenase mit GAPDH um NAD + konkurriert . Da die Stickoxidsynthase auch NADPH als Cofaktor verwendet, kann ein erniedrigter NADPH-Spiegel zu einer Abnahme der Stickoxidproduktion führen, wodurch Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation erleichtert werden .

8.2. Der Hexosaminweg

Dieser Weg verzweigt sich im glykolytischen Weg von Fructose-6-phosphat. Fructose-6-phosphat ist das Substrat des Enzyms Glutamin-Fructose-6-P-Amidotransferase (GFAT), das das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym für diesen Weg ist. GFAT macht Glucosamin 6-P aus Fructose 6-P und ersteres wird weiter in UDP-N-Acetylglucosamin umgewandelt, das das Substrat für spezifische O-GlcNAc-Transferase ist, die posttranslationale Modifikationen von Proteinen über O-GlcNAc an Serin- und Threoninresten katalysiert . Es wurde gezeigt, dass ein erhöhter Glukosefluss über diesen Weg an der ROS-Erzeugung und am oxidativen Stress beteiligt ist und mit diabetischen Komplikationen in Verbindung gebracht wird .

8.3. Der Aktivierungsweg der Proteinkinase C

Fructose 1:6-bisphosphat kann zu Dihydroxyacetonphosphat und Glyceraldehyd-3-phosphat zerfallen, wobei ersteres unter Einwirkung von Triosephosphat-isomerase leicht zu Glyceraldehyd-3-phosphat isomerisiert wird. Die Akkumulation von Glyceraldehyd-3-phosphat kann die Synthese von Diacylglycerin erhöhen, das ein Aktivator der Proteinkinase C (PKC) ist. Es ist bekannt, dass die PKC-Aktivierung an der Erhöhung des Gehalts an TGF – 1, Endothelin-1, NF-B und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor beteiligt ist, und es ist auch bekannt, dass sie die ROS-Produktion durch NADPH-Oxidase induziert, die eine Elektronenreduktion von molekularem Sauerstoff zu Superoxid katalysiert. Mechanistisch wurde festgestellt, dass PKC NADPH-Oxidase aktiviert, indem es die Untereinheit phosphoryliert und die Translokation dieser Untereinheit von Cytosol zu Membran auslöst, wodurch es sich mit anderen Komponenten zu einer aktiven NADPH-Oxidase zusammenbaut, die in der Lage ist, aus Sauerstoff Superoxid herzustellen . Die PKC-Aktivierung kann auch eine Insulinresistenz induzieren, indem sie die Akt-abhängige Stickoxidsynthasefunktion hemmt .

8.4. Advanced Glycation End Products (AGEs)

Neben dem Polyolweg wurde auch angenommen, dass dieser Weg ein Hauptmechanismus für oxidativen Stress unter hyperglykämischen Bedingungen ist . Ein hoher Glukosespiegel kann die Bildung von Methylglyoxal aus Glyceraldehyd-3-phosphat induzieren, wenn die GAPDH-Funktion beeinträchtigt ist. Methylglyoxal kann Proteine durch Glykation von Aminogruppen an Proteinen modifizieren. Eines der Hauptprodukte ist glykiertes Hämoglobin (HbA1c), das als Biomarker für Diabetes verwendet wurde . Daher kann dieser nichtenzymatische Prozess die Proteinfunktion stark beeinträchtigen. Darüber hinaus ist bekannt, dass dieser Glykationsweg ROS freisetzt und die Expression des Zelloberflächenrezeptors für AGEs hochreguliert, was zu einer Aktivierung des NF-B-Signalwegs und einer chronischen Entzündung führt .

8.5. Der Glyceraldehyd-Autoxidationsweg

Dieser Weg verzweigt sich auch im glykolytischen Weg von Glyceraldehyd-3-phosphat. Glyceraldehyd-3-phosphat wird aus Fructose 1 gebildet:6-bisphospat durch das Enzym Aldose. Unter bestimmten Bedingungen kann Glyceraldehyd-3-phosphat einer Autoxidation unterzogen werden , einem Prozess, der bei Diabetes mellitus Wasserstoffperoxid und α-Ketoaldehyde erzeugen kann .

9. Oxidativer Stress, Diabetes und diabetische Komplikationen

Wie oben diskutiert, können alle Quellen von ROS und oxidativem Stress auf hohe Blutzucker- und NADH-Überproduktion zurückgeführt werden. Daher würde chronische Hyperglykämie unweigerlich chronischen reduktiven Stress verursachen, der zu oxidativem Stress führt. Da die ROS-Produktion ein gemeinsames Merkmal der oben beschriebenen Wege ist , spielt chronischer oxidativer Stress sicherlich eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Diabetes und diabetischen Komplikationen . In der Tat wurde berichtet, dass ROS Insulinresistenz induzieren , die Insulinsynthese beeinträchtigen und die Betazell-Insulinsekretion beeinträchtigen kann . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass oxidativer Stress-Biomarker bei Personen, die Insulinresistenz oder Insulinsekretionsstörungen aufweisen, erhöht sind , was auf eine positive Korrelation zwischen oxidativem Stress und Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörungen hinweist. Darüber hinaus haben zahlreiche Studien gezeigt, dass ROS an der Ätiologie diabetischer Komplikationen beteiligt sind, einschließlich Retinopathie, Neuropathie, Kardiomyopathie und Nephropathie . Da oxidativer Stress von NADH-induziertem reduktivem Stress herrührt , kann die Abschwächung von Hyperglykämie-ausgelöstem reduktivem Stress potenzielle therapeutische Ansätze zur Verhinderung der Entwicklung von Diabetes und diabetischen Komplikationen bieten.

10. Schlussfolgerung

Anhaltend hoher Blutzucker ist hochgiftig . Es induziert nicht nur Insulinresistenz, sondern beeinträchtigt auch die Insulinsekretion durch Pankreas-β-Zellen . Im Laufe der Zeit wirkt sich Hyperglykämie nachteilig auf makrovaskuläre und mikrovaskuläre Systeme aus . Abbildung 4 fasst schematisch die in dieser Übersicht diskutierten Signalwege und ihre pathogene Rolle bei chronischer Hyperglykämie über NADH, ROS und oxidativen Stress zusammen. Da Hyperglykämie zu einer übermäßigen Produktion von Acetyl-CoA führt, das in den Krebs-Zyklus einspeist und überschüssiges NADH bildet, steht die mitochondriale Elektronentransportkette daher unter starkem Elektronendruck . Daher führt die Oxidation des überproduzierten NADH durch Mitochondrien unweigerlich zur Produktion von mehr Superoxid und damit mehr ROS , was wiederum GAPDH angreifen und inaktivieren kann. Dies würde die Akkumulation von glykolytischen Metaboliten stromaufwärts von Glyceraldehyd-3-phosphat auslösen und die alternativen Glucose-Entsorgungswege aktivieren, die alle mit der ROS-Produktion verbunden sind, und somit das Ausmaß des oxidativen Stresses erhöhen . Daher könnte reduktiver Stress, gefolgt von oxidativem Stress, als Hauptmechanismus der Glukotoxizität unter chronischen hyperglykämischen Bedingungen dienen. Eine Erhöhung der NADH-Oxidation durch Mitochondrien ohne eine damit einhergehende Erhöhung der ROS-Produktion kann ein potenzieller therapeutischer Ansatz für Diabetes und diabetische Komplikationen sein.

Abbildung 4

Hyperglykämie induziert eine Überproduktion von NADH und mitochondrialen ROS, die die GAPDH-Aktivität hemmen. Diese Hemmung aktiviert dann die alternativen Glukosestoffwechselwege, die weiter ROS produzieren, das an der Glukotoxizität beteiligt ist, die für die Entwicklung von Diabetes und diabetischen Komplikationen verantwortlich ist. ETC: elektronentransportkette.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.

Anerkennung

Liang-Jun Yan wird teilweise durch ein Stipendium des Nationalen Instituts für neurologische Störungen und Schlaganfall (R01NS079792) unterstützt.