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In diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da nachgewiesen wird, dass das Char-Syndrom (CHAR) durch eine heterozygote Mutation im TFAP2B (601601) -Gen auf Chromosom 6p12 verursacht wird.
Klinische Merkmale
Davidson (1993) beschrieb eine große Familie, in der 9 Mitglieder in 6 Geschwistern in 3 Generationen einen Ductus arteriosus (PDA; siehe 607411) in Verbindung mit ungewöhnlichen Gesichtszügen hatten, nämlich einer breiten, hohen Stirn, einem flachen Profil und einer kurzen Nase mit einer breiten, abgeflachten Spitze. Die Gesichtszüge schienen einem autosomal dominanten Stammbaummuster mit mindestens zu folgen 1 Instanz der Übertragung von Mann zu Mann; PDA zeigte unvollständige Penetranz. PDA wurde von der Familie berichtet, in anwesend zu sein 2 andere Mitglieder, Einer von ihnen soll die Gesichtszüge haben und einer nicht.
Pierpoint und Sletten (1994) verwendeten das gleichnamige Char-Syndrom für familiäre PDA mit ungewöhnlichen Gesichtszügen, einschließlich langem Philtrum, abfallenden Palpebralfissuren und dicken Lippen. Sie berichteten von einer neuen Familie, in der 7 Mitglieder PDA hatten. Frühgeburt war bei keiner dieser Personen ein Faktor. PDA war die einzige Form der angeborenen Herzanomalie, die bei Familienmitgliedern vorkam, mit Ausnahme eines 8-jährigen Jungen, der einen kleinen muskulären Ventrikelseptumdefekt aufwies. Drei Generationen waren in einem autosomal dominanten Stammbaummuster betroffen.
Sletten und Pierpont (1995) beobachteten 7 Verwandte bei 5 Geschwistern in 3 Generationen einer Familie mit patentiertem Ductus arteriosus und einem leicht ungewöhnlichen Gesichtsausdruck mit hervorstehendem Mittelgesicht mit Nasenverlängerung und Abflachung der Nasenbrücke, weit anliegenden Augen, nach unten gerichteten Palpebralfissuren, leichter Ptosis, dicken Lippen und anscheinend leicht tief anliegenden Ohren. Das Muster stimmte mit der autosomal-dominanten Vererbung überein, obwohl keine Übertragung von Mann zu Mann beobachtet wurde. Sletten und Pierpont (1995) gaben eine umfangreiche Tabellierung von Berichten über familiäre PDA. Sie wiesen auf das von Char (1978) berichtete Syndrom hin, bei dem der Ductus arteriosus mit viel ungewöhnlicheren Fazies mit kurzem Philtrum, Entenschnabellippen, Ptosis und tief sitzenden Ohren assoziiert war. Temple (1992) beschrieb dieses Syndrom auch als Char-Syndrom.
Slavotinek et al. (1997) beschrieben eine Familie mit PDA, einem unverwechselbaren Gesichtsausdruck (Augenbrauenfackeln, kurze Nase und Entenschnabellippen), Polydaktylie und Klinodaktylie des fünften Fingers. Die Gesichtszüge wurden als konsistent mit dem CHAR-Syndrom angesehen. Sieben Mitglieder von 3 Generationen waren betroffen, mit 2 Fälle von Übertragung von Mann zu Mann. Dies war der erste Bericht über assoziierte Polydaktylie, die interstitiell war. Der Fuß von 1 Patienten mit 2 Zehen am vierten Mittelfußknochen wurde dargestellt. Die Entwicklung des Phänotyps mit dem Alter wurde festgestellt; Die Gesichtsbefunde bei älteren Verwandten waren weniger ausgeprägt und die Entenschnabellippen weniger ausgeprägt.
Satoda et al. (1999) zeigte charakteristische Gesichtszüge, darunter kurzes Philtrum, hervorstehende Lippen, flache Nasenbrücke mit umgedrehten Nasen und Ptosis. Sie illustrierten auch die Veränderungen in der Hand: fehlende fünfte Mittelphalangen mit Hypoplasie der fünften proximalen und distalen Phalangen.
Zannolli et al. (2000) berichtete über einen Vater und eine Tochter mit Char-Syndrom. Beide hatten die typischen Gesichtszüge sowie Strabismus- und Fußanomalien. Die Tochter hatte auch einen Ductus arteriosus. Beide Patienten hatten überzählige Brustwarzen (163700), ein Befund, der zuvor beim Char-Syndrom nicht beschrieben wurde.
Sweeney et al. (2000) berichteten über eine Mutter, einen Sohn und eine Tochter mit den typischen Gesichtszügen des Char-Syndroms. Der Sohn hatte Symphalangismus der distalen Interphalangealgelenke der fünften Finger mit Verlust darüber liegender Hautfalten und Klinodaktylie. Die Mutter hatte ähnliche digitale Merkmale, und die Tochter soll sie gehabt haben, wurde aber von den Autoren nicht persönlich untersucht.
Mani et al. (2005) untersuchten eine große 3-Generationen-Familie mit Char-Syndrom (Familie K144), in der 22 betroffene Personen lebten, darunter 9 mit PDA, Gesichtsdysmorphismus und Klinodaktylie und 13 mit Dysmorphologie und Klinodaktylie ohne PDA. Darüber hinaus gab es 1 obligaten Träger, der für alle Merkmale nicht penetrant war, und 1 Säugling starb in der Neugeborenenperiode an Herzinsuffizienz mit Aortenisthmusstenose, bikuspidaler Aortenklappe und einem großen PDA. Alle 9 PDA-Patienten, einschließlich des verstorbenen Säuglings, wurden zum Zeitpunkt einer normalen Schwangerschaft geboren und zwischen der Neugeborenenperiode und dem Alter von 30 Jahren diagnostiziert. So zeigte PDA in dieser Familie eine unvollständige Penetranz, während dysmorphe Fazies und Klinodaktylie Hinweise auf eine hohe Penetranz zeigten. Eine weitere Auswertung der Familienmitglieder ergab zusätzliche Merkmale, die mit der Störung einhergingen, einschließlich Hypodontie bei 14 betroffenen Personen, die ihre Milchzähne behielten und entweder teilweise oder vollständig keine Sekundärzähne hatten, und Parasomnie bei 13, die Schlafwandeln im Zusammenhang mit nahrungssuchendem Verhalten beinhaltete. Es gab auch 10 betroffene Familienmitglieder, die ein hervorstehendes Hinterhauptbein mit darüber liegenden groben Haaren aufwiesen; In jedem Fall hatte die Grenze des Hinterhauptbeins einen scharfen Grat, der auf eine Kraniosynostose hindeutete. Keines dieser zusätzlichen Merkmale wurde bei einem nicht betroffenen Familienmitglied beobachtet. In: Mani et al. (2005) untersuchten auch einen betroffenen Vater und 2 Töchter aus einer nicht verwandten Familie mit Char-Syndrom (Familie K145). Alle zeigten PDA, dysmorphe Fazies und Klinodaktylie; Es wurde auch berichtet, dass die Schwester des Vaters betroffen war. In: Mani et al. (2005) stellte fest, dass zusätzlich zur Fingerklinodaktylie betroffene Mitglieder beider Geschlechter einen unterschiedlichen Grad an Klinodaktylie der vierten und fünften Zehe aufwiesen und Syndaktylie der vierten und fünften Zehe bei 4 betroffenen Personen beobachtet wurde.
Abbildung
Satoda et al. (1999) führten eine Verknüpfungsanalyse bei 2 zuvor berichteten Mehrgenerationenverwandten mit Char-Syndrom durch (Char, 1978; Sletten und Pierpont, 1995). Die Verknüpfung wurde mit mehreren polymorphen DNA-Markern gefunden, die auf 6p21-p12 abgebildet wurden. Ein maximaler 2-Punkt-Lod-Score von 8,39 wurde mit D6S1638 bei Theta = 0,00 beobachtet. Die Haplotypanalyse identifizierte rekombinante Ereignisse, die den Char-Syndrom-Locus mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine 3,1-cm-Region definierten.
Molekulargenetik
Satoda et al. (2000) verwendeten eine Positionsgenkandidatenstrategie und kartierten TFAP2B (601601), das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, der Neuralkammzellen exprimiert, auf die kritische Region des Char-Syndroms und identifizierten heterozygote Missense-Mutationen, die konservierte Rückstände in 2 betroffenen Familien veränderten (601601.0001-601601.0002). Mutierte TFAP2B-Proteine dimerisierten in vitro ordnungsgemäß, zeigten jedoch eine abnormale Bindung an die TFAP2-Zielsequenz. Die Dimerisierung beider Mutanten mit normalem TFAP2B wirkte sich nachteilig auf die Transaktivierung aus und zeigte einen dominant-negativen Mechanismus. Satoda et al. (2000) kamen zu dem Schluss, dass ihre Arbeit zeigt, dass TFAP2B eine Rolle bei der Entwicklung von Duktus, Gesicht und Gliedmaßen spielt, und legt nahe, dass das Char-Syndrom aus der Störung von Neuralleistenzellderivaten resultiert.
Zhao et al. (2001) untersuchten 8 Patienten mit Char-Syndrom und identifizierten 4 neue Mutationen im TFAP2B-Gen; 3 traten in der Basisdomäne auf (601601.0003-601601.0005) und die andere betraf ein konserviertes PY-Motiv in der Transaktivierungsdomäne (601601.0006). Zhao et al. (2001) fanden heraus, dass alle 4 Mutationen sowie 2 zuvor identifizierte Mutationen in der basischen Domäne dominant-negative Auswirkungen hatten, wenn sie in eukaryotischen Zellen exprimiert wurden. Betroffene Personen mit der PY-Motivmutation hatten eine hohe Prävalenz von Patent Ductus arteriosus, aber nur leichte Gesichts- und Handanomalien im Vergleich zu Personen mit Basisdomänen (DNA-bindenden) Mutationen. Die Autoren schlussfolgerten, dass diese Korrelation die Existenz von TFAP2-Coaktivatoren unterstützt, die gewebespezifisch sind und für die duktale Entwicklung wichtig sind, aber weniger kritisch für die kraniofaziale und Extremitätenentwicklung sind.
In einer großen 3-Generationen-Familie, die das autosomal dominante Char-Syndrom segregiert, haben Mani et al. (2005) identifizierte Heterozygotie für eine Spleißstellenmutation (601601.0007) im TFAP2B-Gen, die mit der Krankheit in der Familie segregierte und in 200 nicht verwandten Kontrollchromosomen nicht gefunden wurde. Darüber hinaus wurde Heterozygotie für eine andere Spleißstellenmutation in TFAP2B in einer nicht verwandten Familie mit Char-Syndrom identifiziert. Die Autoren stellten fest, dass im Gegensatz zu zuvor berichteten dominant-negativen TFAP2B-Mutationen beim Char-Syndrom der Krankheitsmechanismus bei diesen 2 Arten wahrscheinlich eine Haploinsuffizienz war.