Mycophenolatnatrium versus Mycophenolatmofetil: Eine Überprüfung ihrer Vergleichsmerkmale Zolezzi M

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Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: A Review of Their Comparative Features. Saudi-Arabien Dis Transpl 2005;16:140-5

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Zolezzi M. Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil: A Review of Their Comparative Features. Saudi J. Dis Transpl 2005 ;16:140-5. Erhältlich ab: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Einleitung

Magensaftresistentes Mycophenolat-Natrium (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) wurde im April 2003 vom saudi-arabischen Gesundheitsministerium zugelassen, kurz nachdem dieses neue Produkt im Oktober 2002 seine erste behördliche Zulassung in der Schweiz erhalten hatte. Seitdem hat ECMS die Zulassung in mehr als 36 Ländern auf der ganzen Welt erhalten. ECMS entsprach auch dem Europäischen Verfahren zur gegenseitigen Anerkennung (MRP) und wurde im Februar 2004 zur Prävention der akuten Abstoßung von Nierentransplantaten bei erwachsenen Patienten zugelassen. Im März 2004 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Anwendung in Kombination mit Cyclosporin und Kortikosteroiden, um eine Organabstoßung bei Nierentransplantationspatienten zu verhindern. Die FDA stützte ihre Zulassung auf die Ergebnisse von zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden klinischen Studien mit mehr als 700 neu transplantierten (de novo) und Erhaltungs-Nierentransplantationspatienten im Vergleich zu Mycophenolatmofetil (MMF). , Diese Studien und einige zusätzliche neue Literatur auf ECMS und MMF werden in diesem Artikel besprochen.

ECMS im Überblick

ECMS ist eine neue magensaftresistente Formulierung, die die aktive Einheit Mycophenolsäure (MPA) liefert, die erstmals 1898 aus dem Schimmelpilz Penicillin glaucum isoliert wurde. MPA hemmt die Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH), ein lebenswichtiges Enzym bei der De-Novo-Synthese von Guanosinnukleotid, und verhindert dessen Einbau in die DNA; Dadurch wird das Wachstum und die Teilung von Lymphozyten gehemmt. MPA ist die gleiche aktive Einheit, die vom Pro-Drug MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals) geliefert wird, die mit der Mofetil-Einheit kombiniert wird, um die orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu verbessern.
Gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen haben die effektive Verwendung von MPA-haltigen Wirkstoffen wie MMF signifikant eingeschränkt. ECMS wurde entwickelt, um die unerwünschten GI-Ereignisse von MPA (insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie und Bauchschmerzen) zu reduzieren und gleichzeitig eine nachhaltigere Absorption des in den Dünndarm abgegebenen MPA zu ermöglichen. Dies wurde durch die längere Zeit von ECMS bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (2 Stunden) im Vergleich zu MMF (0,8 Stunden) belegt , wodurch das Potenzial für eine Toxizität im oberen GI verringert wurde. Es wurde auch vorgeschlagen, dass mit ECMS eine höhere und nachhaltigere MPA-Exposition erreicht werden kann , was wiederum die Ergebnisse bei nierentransplantierten Patienten verbessern kann.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zwei wichtige pivotale klinische Phase-III-Studien (bekannt als ERL B301 und ERL B302), die die Wirksamkeit und Sicherheit von ECMS bei der Nierentransplantation untersuchten, sind in zusammengefasst .
Ergebnisse der Studie 1 – ERL B301: Wirksamkeit und Sicherheit
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ECMS im Vergleich zu MMF gemessen. Die beiden Gruppen waren hinsichtlich der Patientenmerkmale gut aufeinander abgestimmt. Eine vergleichbare Wirksamkeit wurde in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation nachgewiesen; die akute Abstoßungsrate betrug 20,7% für die ECMS-Gruppe gegenüber 22,4% für die MMF-Gruppe (p war nicht signifikant). Die Raten von Tod, Transplantatverlust und Follow-up-Verlust waren ebenfalls ähnlich. Bemerkenswerterweise gab es eine vergleichbare Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (einschließlich solcher, die den Gastrointestinaltrakt betrafen) zwischen den beiden Gruppen.
Ergebnisse der Studie 2 – ERL B302: Verträglichkeit und Sicherheit
Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von ECMS zu bewerten, um festzustellen, ob stabile Nierentransplantatempfänger mit MMF sicher auf ECMS umgestellt werden können. Der primäre Endpunkt der Bewertung der Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Ereignisse und Neutropenien in den ersten drei Monaten wurde ohne Signifikanz zwischen den beiden Gruppen erreicht. Darüber hinaus betrug die Häufigkeit von akuter Abstoßung, Transplantatverlust, Tod und Verlust der Nachsorge 3,1% für das ECMS und 3,7% für die MMF-Gruppe (p war nicht signifikant).
In beiden Studien hielt die ECMS-Behandlung im Laufe der Zeit eine höhere systemische MPA-Exposition aufrecht, obwohl die Wirksamkeit insgesamt nicht überlegen war. Die Entscheidung der FDA über ECMS basierte auf den Ergebnissen dieser Studien, an denen mehr als 700 De-Novo- und Erhaltungs-Nierentransplantationspatienten teilnahmen.
Sowohl hämatologische als auch gastrointestinale Nebenwirkungen sind mit der Verwendung von MPa-haltigen Wirkstoffen wie MMF und ECMS verbunden. Diese unerwünschten Ereignisse umfassen Anämie, erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis und Geschwüre. In früheren Studien mit MMF (typische Dosis 2 g pro Tag) wurden bei bis zu 48% der Patienten verschiedene GI-Nebenwirkungen beobachtet: übelkeit / Erbrechen bei bis zu 34%, Bauchschmerzen bei 25% und Magenbeschwerden bei 10%. In den oben diskutierten pivotalen klinischen Studien zeigten ECMS und MMF ähnliche Nebenwirkungsprofile. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ECMS in klinischen Studien sind Verstopfung, Übelkeit, Durchfall und Nasopharyngitis bei Erhaltungspatienten. Unerwünschte Ereignisse, die bei mehr als 20% der Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Cyclosporin und Kortikosteroiden erhielten, in der 12-monatigen De novo Renal-Studie und in den Erhaltungsnierenstudien berichtet wurden, waren zwischen den Patientengruppen, die ECMS und MMF erhielten, ähnlich.

Therapeutische Überlegungen

Die Ergebnisse der in diesem Review vorgestellten Studien zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ECMS und MMF. Studien haben berichtet, dass bis zu 7% der Patienten, die MMF einnahmen, mindestens eine Dosisänderung benötigten. , Patienten, die sich einer anfänglichen Reduktion der MMF-Dosis unterzogen, waren achtmal häufiger akut Organabstoßung als diejenigen, die keine Dosisanpassung hatten. Für diese Patienten kann ECMS eine geeignete Alternative sein.

Verschreibungsinformationen für ECMS

1. Dosis und Anwendung
ECMS ist derzeit als Retardtabletten erhältlich, die entweder 180 mg oder 360 mg MPA enthalten. Zu den inaktiven Bestandteilen gehören kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, wasserfreie Lactose, Magnesiumstearat, Povidon (K-30) und Stärke. Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Nierentransplantation beträgt 720 mg zweimal täglich (BID), vorzugsweise auf nüchternen Magen, eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Nahrungsaufnahme. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min sollten die Patienten jedoch auf Anzeichen einer MPA-Toxizität überwacht werden. Obwohl in klinischen Studien keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt wurden, sollte die Dosisauswahl bei älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.
Bei pädiatrischen Patienten muss die Dosis entsprechend der Körperoberfläche (BSA) angepasst werden. Die derzeit empfohlene Dosis beträgt 400 mg / m 2 zweimal täglich bis zu einem Maximum von 720 mg zweimal täglich. Diese Dosierungsempfehlungen basieren auf den Ergebnissen einer Studie, in der berichtet wurde, dass das pharmakokinetische Profil von ECMS bei pädiatrischen Patienten dem in der erwachsenen Bevölkerung ähnelte. Jedoch sind weitere Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten in dieser Altersgruppe notwendig.
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkleinert, gekaut oder geschnitten werden dürfen. Die Tabletten sollten unzerkaut geschluckt werden, um die Unversehrtheit der magensaftresistenten Beschichtung zu erhalten. Einige Studien haben gezeigt, dass fettreiche Mahlzeiten die Absorptionsrate dieses Medikaments beeinflussen können. Um die Variabilität der MPA-Absorption zwischen den Dosen zu vermeiden, sollte ECMS auf nüchternen Magen eingenommen werden.

2. Vorsichtsmaßnahmen und Überwachungsparameter
Im Allgemeinen haben Patienten, die immunsuppressive Therapien mit Kombinationen von Arzneimitteln, einschließlich ECMS, als Teil eines immunsuppressiven Regimes erhalten, eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, die mögliche Entwicklung von Lymphomen und anderen Neoplasmen, insbesondere der Haut. Dieses Risiko scheint jedoch eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung eines bestimmten Mittels in Zusammenhang zu stehen.
In Anbetracht der oben genannten Risiken sollten Patienten, die ECMS erhalten, in Einrichtungen behandelt werden, die mit angemessenen Labor- und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt sind. Es wird empfohlen, im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und in den folgenden neun Monaten monatlich ein vollständiges Blutbild durchzuführen. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, muss die ECMS-Dosis entsprechend angepasst werden.
Die US-amerikanische FDA hat ECMS eine Schwangerschaftskategorie von C zugewiesen; Das heißt, es sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.
Obwohl es keine adäquaten, gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen gibt, wurden teratologische Studien an Tieren, die ECMS erhielten, Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet.
3.
Es liegen nicht viele Studien vor, in denen Arzneimittelwechselwirkungen mit ECMS berichtet werden, und es ist wichtig zu bedenken, dass einige mit MMF gemeldete Wechselwirkungen auch mit ECMS auftreten können. listet einige der gemeldeten Wechselwirkungen mit ECMS auf. , Auch Medikamente, die die GI-Flora verändern, können mit ECMS interagieren, indem sie die enterohepatische Rezirkulation stören. Die Interferenz von Mycophenolsäure-Glucoronid, dem vorherrschenden Metaboliten von MPA, kann auch dazu führen, dass weniger MPA zur Absorption zur Verfügung steht.

Vergleichende Merkmale mit MMF

Es ist wichtig zu verstehen, dass MPA die aktive Einheit ist, die die immunsuppressiven Eigenschaften von ECMS und MMF liefert. Der Hauptunterschied zwischen den beiden besteht darin, dass MMF zuerst zum aktiven MPA metabolisiert werden muss, während ECMS eine magensaftresistente Formulierung von MPA ist. Im Gegensatz zu MMF, das im Magen absorbiert wird, wird ECMS hauptsächlich im Dünndarm absorbiert.
Ein wichtiges Thema, das in der Literatur als besonders wichtig beim Vergleich dieser beiden Medikamente diskutiert wurde, ist der Hinweis darauf, dass die therapeutische Wirksamkeit von MPA verbessert wird, wenn seine systemische Exposition, ausgedrückt als AUC (0-24h), größer ist als 30 µg / ml. Bei Standarddosen konnte ECMS dieses Ziel konsequent erreichen. In den beiden zuvor beschriebenen pivotalen klinischen Studien führte dies jedoch nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied in der Verringerung der Allotransplantatabstoßung, des Transplantatverlusts oder des Todes des Patienten im Vergleich zu MMF. , Andere Unterschiede zwischen den zwei Salzen werden in zusammengefasst. ,

Wechsel von Patienten von MMF zu ECMS

Eine pivotale, 12-monatige, randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Doppel-Dummy-Parallelgruppenstudie der Phase III wurde entwickelt, um festzustellen, ob Erhaltungs-Nierentransplantationspatienten, die MMF erhalten, auf eine ECMS-Therapie umgestellt werden können, ohne das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil zu beeinträchtigen. Die primären Sicherheitsendpunkte waren Inzidenz und Schweregrad von unerwünschten GI-Ereignissen nach 3 Monaten und Inzidenz von Neutropenie, definiert als 3 , innerhalb der ersten 3 Monate. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der allgemeinen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile. Die Patienten erhielten entweder ECMS, 720 mg BID oder MMF, 1000 mg BID für 12 Monate.
Die Ergebnisse zeigten einen Trend, der ECMS für GI-Schweregrade begünstigt, was auf einen potenziellen Nutzen der magensaftresistenten Formulierung von MPA hindeutet. In Bezug auf die Wirksamkeit gab es einen Trend zu ECMS-Patienten, bei denen während des 12-monatigen Studienzeitraums weniger Wirksamkeitsfehler auftraten (zusammengesetzte Variable aus biopsiebewiesener akuter Abstoßung, Transplantatverlust, Tod oder Verlust der Nachsorge). Ein ähnlicher Bericht anderer Forscher wurde kürzlich veröffentlicht.
Obwohl diese Studie darauf hindeutet, dass Erhaltungs-Nierentransplantationspatienten, die MMF erhalten, ohne Beeinträchtigung der Wirksamkeit oder Verträglichkeit auf ECMS umgestellt werden können, müssen diese Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden. Bei dieser Umstellung ist zu beachten, dass ECMS- und MMF-Tabletten und -Kapseln nicht ohne ärztliche Aufsicht austauschbar verwendet werden sollten, da die Resorptionsrate nach Verabreichung dieser beiden Produkte nicht gleichwertig ist.

Pharmakoökonomische Überlegungen

Alle derzeit verfügbaren pharmakoökonomischen Studien vergleichen MMF mit Azathioprin. Die Analyse der wirtschaftlichen Auswirkungen des Einsatzes von ECMS gegenüber Geldmarktfonds wurde bisher in keinem der verfügbaren Berichte behandelt und muss daher untersucht werden. Auf der Grundlage der direkten Arzneimittelbeschaffungskosten wurde ECMS jedoch in einigen Ländern zu etwas niedrigeren Kosten als MMF in äquivalenten Dosen für die Nierentransplantation bei Erwachsenen vermarktet.

Schlussfolgerungen

In Anbetracht der begrenzten Anzahl von Studien, in denen diese beiden Wirkstoffe verglichen wurden, ist es schwierig, signifikante abschließende Bemerkungen zu den Vorteilen der Verwendung von ECMS gegenüber MMF zu erstellen. Was jedoch offensichtlich ist, ist, dass ECMS eine Alternative zu der signifikanten Anzahl von Patienten darstellt, die an der häufigen gastrointestinalen Intoleranz leiden, die mit MMF berichtet wird. Ob die konsistente Kapazität des ECMS, die Ziel-AUC (0-24) von > 30 µg / ml zu erreichen, von klinischer Relevanz ist, muss weiter untersucht werden.

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