Veröffentlicht: 8 Juni 2018
Spotlight auf Codein
Prescriber Update 39(2): 18-19
Juni 2018
Schlüsselbotschaften
- Die folgenden Patienten sollten Codein nicht einnehmen, da das Schadensrisiko den Nutzen überwiegt:
- Kinder unter 12 Jahren
- Jugendliche unter 18 Jahren: bei Schmerzen nach einer Operation zur Entfernung von Mandeln oder Polypen, zur symptomatischen Linderung von Husten oder bei Patienten, deren Atemfunktion beeinträchtigt sein könnte
- stillende Frauen.
- Genetischer Polymorphismus im CYP2D6-Gen führt zu signifikanten Variationen zwischen Individuen im Metabolismus von Codein zu Morphin.
- Ultraschnelle Metabolisierer haben ein erhöhtes Risiko für Morphintoxizität (einschließlich Atemdepression), während schlechte Metabolisierer wenig analgetischen Nutzen aus Codein ziehen.
- Die klinische Genotypisierung zur Bestimmung des Metabolisierungsstatus von CYP2D6 ist nicht allgemein verfügbar. Daher sollte jeder Patient, dem Codein verschrieben wird, auf die Risiken einer Morphintoxizität hingewiesen werden und sofort ärztlichen Rat einholen, wenn diese auftreten.
Codein ist ein schwaches Opioid-Analgetikum zur Linderung von leichten bis mittelschweren Schmerzen. Codein hat auch hustenstillende Eigenschaften und wird in einigen Husten- und Erkältungsmedikamenten zur Bekämpfung von nicht produktivem Husten eingesetzt. Codein wird in der Leber zu den Wirkstoffen Morphin und Morphin-6-glucuronid metabolisiert.
Codein-Metabolismus
Der Metabolismus von Codein zu Morphin betrifft überwiegend das Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6. Der genetische Polymorphismus im CYP2D6-Gen führt zu einer signifikanten Variation der Fähigkeit von Individuen, Codein zu Morphin zu metabolisieren. Einzelpersonen können als schlechter, mittlerer, ausgedehnter oder ultraschneller Metabolisierer eingestuft werden1.
Der extensive Metabolisierer-Phänotyp repräsentiert eine normale (Wildtyp-) Enzymaktivität, und die meisten Menschen fallen in diese Kategorie. Die Häufigkeit von schlecht metabolisierenden und ultraschnellen metabolisierenden Phänotypen variiert zwischen den Populationen. Die relativen Häufigkeiten dieser Phänotypen in der neuseeländischen Bevölkerung sind nicht bekannt.
Schlechte Metabolisierer sind nicht in der Lage, Codein in Morphin umzuwandeln und erhalten wenig, wenn überhaupt, analgetischen Nutzen. Extensive Metabolisierer wandeln 5-15% des Codeins über das CYP2D6-Enzym in Morphin um. Bei diesen Patienten würde eine Dosis von 30 mg Codeinphosphat etwa 1,5 mg bis 4,5 mg Morphin ergeben. Ultraschnelle Metabolisierer wandeln Codein sehr effizient in Morphin um, was zu Morphintoxizität wie Atemdepression und Tod führen kann.
Sowohl Codein als auch Morphin werden in die Muttermilch ausgeschieden. Dies ist besonders besorgniserregend für stillende Mütter, die ultraschnelle Metabolisierer sind. Die Exposition des Säuglings gegenüber morphinhaltiger Muttermilch kann beim Säugling zu einer Opioidtoxizität mit dem Potenzial für Atemdepression und Tod führen. Darüber hinaus kann eine Opioidtoxizität bei der Mutter (wie Schläfrigkeit) ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Anzeichen einer Opioidtoxizität bei ihrem Säugling zu erkennen.
Todesfälle im Zusammenhang mit der Verwendung von Codein
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) führte von 1969 bis 2015 eine Überprüfung der dem FDA Adverse Event Reporting System vorgelegten unerwünschten Ereignisse durch. Die Überprüfung ergab 64 Fälle schwerwiegender Atemprobleme, darunter 24 Todesfälle im Zusammenhang mit codeinhaltigen Arzneimitteln bei Kindern unter 18 Jahren2 . Viele dieser Fälle betrafen Kinder mit obstruktiver Schlafapnoe, die nach einer Operation zur Entfernung von Mandeln oder Polypen Codein erhalten haben3. Da diese Kinder bereits zugrunde liegende Atemprobleme hatten, waren sie möglicherweise besonders empfindlich gegenüber Morphin-induzierter Atemdepression.
In Neuseeland wurden im National Coronial Information System für den Zeitraum vom 1. Januar 2008 bis 31. Dezember 2014 53 Todesfälle registriert, bei denen Codein als Hauptverursacher bewertet wurde (JS Fountain, personal communication, April 2018). Das mittlere Todesalter betrug 48 Jahre (Bereich 18-86 Jahre). In 26,4% der Fälle wurde der Tod als unbeabsichtigt angesehen. Insgesamt rangierte Codeinphosphat an vierter Stelle als Hauptverursacher von Todesfällen aufgrund von Arzneimitteln.
Schmerztherapie bei Kindern
Codein wird von der Weltgesundheitsorganisation oder dem Australian and New Zealand College of Anaesthetists für die Analgesie bei Kindern nicht mehr empfohlen4,5.
Der CYP2D6-Status wird nicht routinemäßig bestimmt, daher ist es nicht möglich vorherzusagen, ob Codein eine analgetische Wirkung oder eine toxische Wirkung hat.
Änderungen der Altersbeschränkungen und Kontraindikationen für codeinhaltige Arzneimittel
Das Medicines Adverse Reaction Committee (MARC) hat kürzlich den Nutzen und die Risiken der Anwendung von Codein bei Kindern untersucht.
Der MARC empfohlen:
- die Verwendung aller codeinhaltigen Arzneimittel sollte kontraindiziert sein bei:
- Kinder unter 12 Jahren für alle Indikationen
- Jugendliche unter 18 Jahren wegen Schmerzen nach einer Operation zur Entfernung von Mandeln und Polypen
- Jugendliche unter 18 Jahren, bei denen die Atemfunktion beeinträchtigt sein könnte
- Jugendliche unter 18 Jahren wegen Husten
- die Warnung, die Verwendung von Codein bei stillenden Müttern zu vermeiden, sollte zu einer Kontraindikation verstärkt werden.
Der ARZT stellte fest, dass codeinhaltige Husten- und Erkältungsmittel bei Kindern unter 12 Jahren bereits kontraindiziert sind6.
Lesen Sie mehr zu den Empfehlungen im Protokoll des 173 meetingwww.medsafe.govt.nz/profs/MARC/Minutes.asp . Medsafe arbeitet mit den neuseeländischen Sponsoren von codeinhaltigen Arzneimitteln zusammen, um die Datenblätter gemäß den Empfehlungen des MARC zu aktualisieren.
Obwohl das MARC nur die Anwendung von Codein bei Kindern überprüfte, wird Angehörigen der Gesundheitsberufe empfohlen, alle Patienten bei der Verschreibung von Codein über die Anzeichen und Symptome einer Morphintoxizität zu informieren.
Bitte melden Sie alle Nebenwirkungen von Codein an CARM (http://nzphvc.otago.ac.nz/report/).
- Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. 2014. Richtlinien des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium für den Cytochrom P450 2D6-Genotyp und die Codeintherapie: Aktualisierung 2014. Klinische Pharmakologie und Therapeutik95 (4): 376-82.
- US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. 2017. FDA Drug Safety Communication: FDA schränkt die Verwendung von verschreibungspflichtigen Codein Schmerzen und Husten Medikamente und Tramadol Schmerzmittel bei Kindern; empfiehlt gegen den Einsatz bei stillenden Frauen. URL:www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm (zugriff am 7. Mai 2018).
- US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. 2013. FDA Drug Safety Communication: Sicherheitsüberprüfung Update der Codein Verwendung bei Kindern; neue Boxed Warnung und Kontraindikation für die Verwendung nach Tonsillektomie und / oder adenoidectomy.URL:www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM339116.pdf (zugriff am 7. Mai 2018).
- Weltgesundheitsorganisation. 2012. WHO-Leitlinien zur pharmakologischen Behandlung von anhaltenden Schmerzen bei Kindern mit medizinischen Erkrankungen.Schweiz: Weltgesundheitsorganisation.
- Schug SA, Palmer GM, Scott DA, et al (Hrsg.). 2015. Akute Schmerztherapie: Wissenschaftliche Beweise. Melbourne: Australisches und neuseeländisches College für Anästhesisten und Fakultät für Schmerzmedizin.
- Medsafe. 2016. Erinnerung: Die Verwendung von Husten- und Erkältungsmedikamenten bei Kindern ist unangemessen. Verschreibende Update 37(2): 18. URL:www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/PDF/Prescriber%20Update%20June%202016.pdf (zugriff am 7. Mai 2018).