Clozapin ist ein atypisches Antipsychotikum, das gegenüber herkömmlichen Antipsychotika mehrere Vorteile hat, nicht zuletzt seine überlegene Wirksamkeit. Das hohe Risiko einer Agranulozytose (0,8% der Patienten) im Zusammenhang mit der Clozapin-Therapie hat jedoch zu eingeschränkten Indikationen für die Anwendung geführt.Der Mechanismus der Clozapin-induzierten Agranulozytose ist nicht klar. Die betroffenen Zielzellen sind die myeloischen Vorläuferzellen, obwohl das reife Neutrophile auch gleichzeitig angegriffen werden kann. Es gibt keine überzeugenden Hinweise auf eine direkte Toxizität der Ausgangsverbindung oder ihrer stabilen Metaboliten (Demethyl-Clozapin und Clozapin-N-oxid). Clozapin wird auch durch Lebermikrosomen, periphere Blutneutrophile und deren Knochenmarkvorläufer zu einem chemisch reaktiven Zwischenprodukt metabolisiert, das als Nitreniumion postuliert wurde. Es wurde gezeigt, dass dieser toxische Metabolit kovalent an neutrophile Proteine bindet, was darauf hindeutet, dass er an der Pathogenese der Toxizität beteiligt sein könnte. Es ist jedoch nicht klar, wie Toxizität vermittelt wird. Das Nitreniumion kann an essentielle zelluläre Proteine binden und die Neutrophilenfunktion stören oder alternativ als Hapten wirken und eine Immunreaktion auslösen, die zu einer immunvermittelten Zerstörung des Neutrophilen führt. Indirekte Beweise existieren, um beide Mechanismen zu unterstützen, obwohl klare direkte Beweise noch fehlen. Die Rolle von Zytokinen und Apoptose in der Pathogenese der Agranulozytose ist unklar.Der Grund, warum nur etwa 1% der mit Clozapin behandelten Personen von Agranulozytose betroffen sind, wurde nicht aufgeklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass sowohl die Haupthistokompatibilitätskomplexantigene als auch die Hitzeschockproteinvarianten bei der Bestimmung der individuellen Anfälligkeit eine Rolle spielen, obwohl mehr Patienten mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund untersucht werden müssen.Das ultimative Ziel der Erforschung der Clozapin-induzierten Agranulozytose sollte es sein, entweder prospektiv vorherzusagen, welche Personen eine Agranulozytose entwickeln werden, und / oder Analoga zu entwickeln, die die Wirksamkeit behalten, aber nicht toxisch sind. Ersteres wird durch die Tatsache erschwert, dass die Prädisposition multifaktoriell sein kann, und daher kann die Vorhersage mehrere Tests erfordern, die von statistischer, aber nicht absoluter Gültigkeit sein können. Letzteres hängt von der Identifizierung des Toxizitätsmechanismus und der chemischen Eigenschaften von Clozapin ab, die für die Toxizität verantwortlich sind. Dieses Wissen kann ein rationelles Design neuer Analoga ermöglichen, die keine Agranulozytose verursachen.