Management von Calcinose im Zusammenhang mit systemischer Sklerose

Allgemeine Maßnahmen

Der Mangel an wirksamen Optionen, die in der Literatur beschrieben werden, macht die Behandlung von Calcinose zu einer großen klinischen Herausforderung (Tabelle 1). Angesichts der Beziehung zur Hypoxie sind allgemeine Maßnahmen zur Verbesserung der Durchblutung der Extremitäten wie die Vermeidung von Traumata, Rauchen, Stress und Kälteeinwirkung von entscheidender Bedeutung. Ebenso kann die medizinische Behandlung des Raynaud-Phänomens und digitaler Geschwüre eine Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von Calcinose spielen. Unterstützende Therapien wie Schmerz- und entzündungshemmende Medikamente, Behandlung von Infektionen und Wundversorgung sind ebenfalls ein Schlüssel. Wenn Schmerzen vorhanden sind, können Paracetamol und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel helfen; Narkotika können jedoch für eine angemessene Schmerzkontrolle notwendig sein. Kortikosteroid-Injektionen sind gut verträglich und palliativ und können bei der Verringerung der sekundären Entzündung durch Calcinose wirksam sein. In einem veröffentlichten Fall eines Patienten mit SSc und Calcinose führte die Injektion der Läsionsränder mit 20 mg / ml Triamcinolonacetonidsuspension in Intervallen von 4 bis 8 Wochen zu einer Heilung nach 12 Monaten . Ein Antibiotikum sollte verschrieben werden, wenn der Verdacht auf eine Superinfektion einer calcinotischen Läsion mit klinischen Merkmalen wie sich ausbreitender Rötung oder dickem grün / gelbem Ausfluss besteht. Der häufigste in Kulturen identifizierte Organismus war Staphylococcus aureus ; daher wird eine geeignete empirische Behandlung mit oralen Antibiotika mit guter Abdeckung für Streptokokken und Staphylokokken wie Cephalexin, Dicloxacillin oder Clindamycin empfohlen. Wenn die Calcinose ulzeriert, können Hydrokolloidmembranen wie Duoderm nützlich sein. Duoderm ist eine Polyurethanfolie, die mit einem starken Klebstoff beschichtet ist, der die Haut vor Bakterien schützt und als Barriere gegen weitere Verletzungen dient. Wir empfehlen, den Bereich über dem Geschwür mit Wasserstoffperoxid 3% oder einer antibakteriellen Seife zu reinigen, zu trocknen und mit antibakterieller Salbe zu bedecken. Duoderm sollte ungefähr 1/2 bis 1 Zoll geschnitten werden. über den Wundrand hinaus und nach dem Abziehen des Klebers auf die Wunde aufgetragen. Um die Ränder des Verbandes herum kann ein Klebeband verwendet werden, um ihn an Ort und Stelle zu halten. Der Duoderm-Verband sollte jeden dritten Tag gewechselt und gereinigt werden, oder früher, wenn der Verband viel Flüssigkeit sickert.

Pharmakologische Behandlung

Mehrere pharmakologische Therapien zur Verringerung der Calcinose als Monotherapie oder in Kombination waren in Einzelfällen erfolgreich, aber keine scheint durchweg wirksam zu sein, und die meisten Beweise stammen aus Fallberichten, kleinen Fallserien und kleinen offenen Studien. Darüber hinaus haben diese Wirkstoffe keine behördliche Zulassung erhalten, da es bis vor kurzem keine validierten Ergebnismaße gab, um sie in randomisierten klinischen Studien zu untersuchen, und ihre klinischen Auswirkungen erfordern einen längeren Beobachtungszeitraum.

Kalziumkanalblocker

Kalziumkanalblocker (CCB) verändern die Bildung und Kristallisation des Kalziumnidus, indem sie den intrazellulären Kalziumzufluss in die betroffenen Gewebe und lokalen Makrophagen reduzieren. Diltiazem ist das CCB, das am häufigsten zur medizinischen Behandlung von Calcinose eingesetzt wird . Mehrere Fallberichte haben positive Ergebnisse mit Diltiazem von 240 bis 480 mg / Tag für 1 bis 12 Jahre für Calcinose bei SSc-Patienten gezeigt. In der Studie der Mayo Clinic war Diltiazem bei 9 von 17 Patienten als Erstlinientherapie gegen Calcinose wirksam . Eine größere retrospektive Studie mit 23 Patienten mit SSc und Calcinose auf Handröntgenaufnahmen, bei der 12 mit 180 mg Diltiazem / Tag behandelt wurden, berichtete jedoch über eine klinisch unbedeutende Regression der Läsionen bei drei Patienten . Die Verwendung anderer CCB wurde seltener berichtet . In der Studie von Palmieri et al., ein Patient, der diltiazem nicht vertragen hat, hat verapamil ohne wirksame Antwort erhalten . In der Mayo Clinic-Studie verbesserte sich ein Patient, der mit Amlodipin behandelt wurde . Mögliche Nebenwirkungen von Kalziumkanalblockern sind arterielle Hypotonie, Ödeme der unteren Extremitäten und Kopfschmerzen. Trotz dieser widersprüchlichen Beweise wurde CCB von einigen Autoren als Behandlung der ersten Wahl für Calcinose bei ACTD vorgeschlagen .

Bisphosphonate

Bisphosphonate können nützlich sein, um den Verkalkungsprozess umzukehren, indem sie die proinflammatorische Zytokinproduktion von Makrophagen hemmen und den Calciumumsatz reduzieren. Der Zusammenhang zwischen Calcinose und Osteoporose legt auch nahe, dass diese Mittel eine Rolle bei der Behandlung von Calcinose spielen können. Widersprüchliche Berichte über die Wirkung von Bisphosphonaten auf die Calcinose wurden veröffentlicht. Ein Bericht von sechs Patienten mit dystrophischer Calcinose im Zusammenhang mit DM oder SSc, die durchschnittlich 10 Monate lang mit Etidronat behandelt wurden, zeigte wenig Erfolg und zeigte darüber hinaus, dass alle drei Patienten mit SSc ein klinisches und radiologisches Fortschreiten von Calcinoseläsionen aufwiesen. . Ein weiterer SSc-Patient mit ausgedehnter Calcinose, der bei klinischer und radiologischer Untersuchung beobachtet wurde, wurde jedoch 1 Jahr lang mit Etidronat behandelt und wies eine funktionelle Verbesserung und teilweise Rückbildung der Läsionen auf . Ein neuerer Fallbericht beschrieb die klinische und radiologische Auflösung der Calcinose bei einem Patienten mit begrenztem kutanem SSc (LCSSC) nach 6-monatiger Behandlung mit Risedronat bei Glucocorticoid-induzierter Osteoporose . Es wurde berichtet, dass die intravenöse Infusion von Pamidronat bei Calcinose in mehreren Fallberichten / Serien, hauptsächlich bei DM-Patienten, wirksam ist . Gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen wie saurer Reflux, Ösophagitis und Ulzerationen der Speiseröhre sind das Hauptanliegen der Patienten und können verhindert werden, indem das Medikament morgens auf nüchternen Magen mit mindestens 8 Unzen Wasser eingenommen und eine halbe Stunde lang keine Nahrung zu sich genommen wird. Angesichts des Mangels an Beweisen bleibt die Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei der Calcinosebehandlung unklar.

Warfarin

Durch Antagonisierung von Vitamin K hemmt Warfarin die Produktion von Gamma-Carboxyglutaminsäure, die Calcium- und Phospholipidbindungseigenschaften aufweist, und es wurde festgestellt, dass sie bei Patienten mit Calcinose erhöht ist . Obwohl mehrere Studien darauf hindeuten, dass Warfarin bei kleinen verkalkten Ablagerungen wirksam sein kann ,sind die Beweise für die Verwendung von Warfarin bei Calcinose widersprüchlich, und seine Verwendung wird nicht allgemein akzeptiert. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 7 Patienten mit SSc oder DM und Anzeichen von erheblichen und multiplen subkutanen Verkalkungen erhielten drei Patienten 18 Monate lang Warfarin 1 mg / Tag und vier Patienten Placebo. Zwei Patienten im Behandlungsarm zeigten eine verminderte extraskelettale Aufnahme auf Ganzkörperknochenszintigraphie mit Injektion von Technetium-99m-Diphosphonat im Vergleich zu keinem im Placebo-Arm. . Eine Fallserie von drei Patienten mit SSc ergab, dass bei zwei Patienten nach 1-jähriger Behandlung mit niedrig dosiertem Warfarin eine vollständige Auflösung ihrer disseminierten Calcinose bei körperlicher Untersuchung festgestellt wurde. Der nicht ansprechende Patient hatte eine größere und länger anhaltende Calcinose . In einer anderen Studie mit sechs Patienten mit ausgedehnter und lang anhaltender Calcinose (einer mit SSc), die mit niedrig dosiertem Warfarin über einen Zeitraum von durchschnittlich 14, 6 Monaten behandelt wurden, hatten fünf eine klinische und radiologische Verschlechterung der Calcinose . In der Mayo Clinic-Studie erhielten von 19 Patienten mit Calcinose und ACTD vier Warfarin für andere Erkrankungen als Calcinose, ohne Unterschiede in der Reaktion im Vergleich zu der Gruppe, die kein Warfarin erhielt . Es besteht ein geringes Risiko für Blutungen mit Warfarin und selten kann es zu Hautnekrosen kommen.

Minocyclin

Dieses Tetracyclin-Antibiotikum hat entzündungshemmende und kalziumbindende Eigenschaften. In: Robertson et al. veröffentlichte eine Studie mit neun Patienten mit lcSSc und Calcinose, die mit 50 oder 100 mg / Tag Minocyclin über einen Zeitraum von durchschnittlich 3, 5 Jahren behandelt wurden. Acht Patienten, die in der Lage waren, die Therapie zu tolerieren, erlebten eine Verringerung der Ulzeration und Entzündung im Zusammenhang mit Calcinose, mit einer bescheidenen Abnahme der Größe der Ablagerungen, die klinisch und radiologisch beurteilt wurden. Ein unerwarteter Effekt war die Verdunkelung der Calcinose von weiß / gelb auf blau / schwarz. Daher empfahlen die Autoren eine zyklische Langzeitanwendung von Minocyclin (Behandlung für 4-8 Wochen, gefolgt von einem Absetzen für 3-4 Monate). Mögliche Nebenwirkungen von Minocyclin sind Hautpigmentierung, Schwindel und Hautausschlag.

Colchicin

Wie bei Minocyclin scheint Colchicin die mit Calcinose verbundene Entzündung wirksamer zu reduzieren als die Größe der Kalziumablagerungen . Colchicin wirkt entzündungshemmend, indem es die Leukozyten-Chemotaxis und die Phagozytose durch Hemmung der Mikrotubuli-Polymerisation stört. Nur wenige Berichte über die Anwendung von Colchicin bei Patienten mit SSc wurden veröffentlicht . Ein Patient mit SSc und präpatellarer Calcinose erhielt 1 mg / Tag orales Colchicin und zeigte nach 2-monatiger Nachbeobachtung eine Rückbildung der damit verbundenen lokalen Entzündung und Heilung der damit verbundenen Hautgeschwüre . Ein weiterer Patient mit linearer Sklerodermie und ulzerierter kutaner Calcinose wurde mit Colchicin 1 mg / Tag behandelt, wobei die Heilung der Ulzerationen nach 4 Monaten erfolgte . In der Mayo Clinic-Studie hatten drei von acht Patienten ein positives Ansprechen auf Colchicin, von dem einer über eine vollständige Auflösung der Kalziumablagerungen berichtete. Die Autoren schlugen Colchicin als zweite Wahl für die Calcinose-Behandlung nach CCB vor . Colchicin kann Durchfall, Bauchschmerzen und seltener Nerven- oder Muskelschäden verursachen.

Ceftriaxon

Dieses Cephalosporin der dritten Generation kann Calciumionen binden und unlösliche Calciumkomplexe bilden . Es gibt einen Bericht über einen Patienten mit Morphea und multiplen Calcinose-Ablagerungen, bei dem 20 Tage lang eine signifikante Regression der Calcinose-Läsionen und keine neuen Läsionen mit Ceftriaxon (2 g / Tag) intravenös auftraten .

Probenecid

Probenecid ist ein Urikosurikum, das zur Behandlung von Gichtanfällen zugelassen ist. Es erhöht die renale Phosphatclearance und senkt daher den Serumphosphatspiegel, wodurch der Verkalkungsprozess verringert wird. Obwohl nicht in SSc untersucht, zeigte ein Patient mit juveniler DM und ausgedehnter Calcinose, der dreimal täglich mit Probenecid bis zu 500 mg behandelt wurde, nach 7 Monaten eine klinische und radiologische Verbesserung . Es kann möglicherweise Hautausschlag, Durchfall und Nephrolithiasis verursachen.

Aluminiumhydroxid

Aluminiumhydroxid senkt auch den Serumphosphatspiegel, indem es die intestinale Resorption verringert. Aluminiumhydroxid ist erfolgreich als Behandlung für calcinosis in SLE und in einigen DM-Patienten, mit Erweichung und Größenreduzierung von Calcinosisablagerungen verwendet worden. Ein Fallbericht über die Behandlung mit Aluminiumhydroxid 30 ml viermal täglich gegen Calcinose wurde bei einem SSc-Patienten veröffentlicht, der ein gutes Ansprechen zeigte . Die häufigsten Nebenwirkungen von Aluminiumhydroxid sind GI-Symptome wie Übelkeit, Verstopfung, Verfärbung des Stuhls und Bauchschmerzen. Es sollte bei Patienten mit Nierenversagen mit Vorsicht angewendet werden, da sich Aluminium ansammeln kann, was zu einem schweren Phosphatmangel und sekundärer Osteomalazie oder Osteoporose führen kann.

Intravenöse Immunglobuline

Die Verwendung von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei der Behandlung von Calcinose ist begrenzt und hat gemischte Ergebnisse gezeigt. Nur ein Fallbericht bei SSc-assoziierter Calcinose, der mit IVIG behandelt wurde, wurde von Schanz et al. Sie berichteten, dass ein Patient mit lcSSc und deaktivierender Calcinose des linken Zeigefingers nach 5 Monaten IVIG symptomfrei war . Die Autoren vermuten, dass dieser Effekt auf seinen entzündungshemmenden Eigenschaften beruhte, die möglicherweise mit der Unterdrückung aktivierter Makrophagen zusammenhängen. Es gibt widersprüchliche Daten zur DM-assoziierten Calcinose mit positiven und negativen Ergebnissen. Mögliche Nebenwirkungen sind allergische Reaktionen und Infusionsreaktionen, Kopfschmerzen, aseptische Meningitis und Thrombose.

Biologische Wirkstoffe

Angesichts der potenziellen Rolle von Entzündungen und TNF-α bei der Calcinose können Anti-TNF-Wirkstoffe bei der Behandlung von calcinotischen Läsionen nützlich sein. Ein Fallbericht eines Patienten mit SSc-Myositis-Überlappung und refraktärer Calcinose, der mit infundiertem Infliximab 3 mg / kg nach 0, 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen behandelt wurde, zeigte eine Verringerung der Größe der Verkalkungen und keine neuen Ablagerungen nach 41 Monaten in der seriellen Becken-CT-Bildgebung . Rituximab, ein chimärer Anti-CD20-Antikörper, könnte eine weitere vielversprechende Therapie zur Behandlung von Calcinose bei Patienten mit SSc sein. Bei einer lcSSc-Patientin mit ausgedehnten kalzinotischen Läsionen kam es bei körperlicher Untersuchung zu einer Verringerung dieser Läsionen, und ihre Schmerzen besserten sich nach 1-jähriger Behandlung mit zwei Rituximab-Behandlungszyklen (vier wöchentliche Infusionen von jeweils 375 mg / m2) im Abstand von 18 Monaten erheblich . Ein weiterer kürzlich veröffentlichter Fallbericht einer Frau mit lcSSc, die das gleiche Regime von Rituximab zur Behandlung von interstitieller Lungenerkrankung und Arthritis verwendete, zeigte eine vollständige Auflösung der Calcinose in ihren Händen nach 7 Monaten der ersten Infusion . Eine Fallserie von 10 SSc-Patienten, die mit einem oder mehreren Zyklen Rituximab (vier wöchentliche Infusionen von 375 mg / m2) für Lungen-, Haut- oder Gelenkerkrankungen behandelt wurden, berichtete, dass drei von sechs Patienten, die zu Studienbeginn eine Calcinose aufwiesen, bereits 6 Monate nach dem ersten Zyklus eine klinische Besserung aufwiesen, die sich bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit (37 ± 21 Monate, Bereich 18-72 Monate) weiter verbesserte . Im Gegensatz dazu Hurabielle et al. berichtete über den Fall einer weiblichen SSc-Patientin mit Röntgennachweis einer Calcinose an ihrem rechten Handgelenk, die zwei Infusionen von Rituximab (jeweils 1 g) im Abstand von 2 Wochen und dann alle 6 Monate für interstitielle Lungenerkrankungen und Arthritis erhielt. Anschließend entwickelte sie eine ausgedehnte Calcinose am Handgelenk und am linken Ellbogen .

Neue Therapien

Mögliche zukünftige medizinische Therapien für Calcinose bei SSc und anderen ACTD umfassen leistungsfähigere vasodilatatorische Therapien wie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Prostacycline. Vorläufige Beobachtungen im Pulmonal Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma (PHAROS) -Register haben ergeben, dass zwei Patienten mit SSc-pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und Calcinose, die gleichzeitig mit subkutanem Treprostinil für PAH behandelt wurden, nach 6-monatiger Therapie eine radiologische Verbesserung ihrer Calcinoseläsionen um etwa 50 % aufwiesen (Shapiro et al., unveröffentlichte Daten). Andere entzündungshemmende und immunmodulatorische Mittel wie Calcineurin-Inhibitoren, andere Anti-TNF-Mittel, Anakinra (IL-1-Rezeptor-Inhibitor) oder Tocilizumab (monoklonaler Antikörper gegen IL-6) können möglicherweise eine Wirkung auf die Calcinose haben. Diese Behandlungen müssen in prospektiven Studien und randomisierten kontrollierten Studien bewertet werden.

Interventionelle Verfahren

Kohlendioxid-Laserverdampfung

Das Kohlendioxid (CO) -Laser-Gewebeverdampfungsverfahren ist eine unblutige Technik, die eine hervorragende Visualisierung und Verdampfung von Calciumablagerungen ermöglicht. Bottomley et al. behandelte sechs SSc-Patienten mit insgesamt 21 Bereichen symptomatischer digitaler Verkalkung der Finger und fand vollständige Auflösung von Schmerz und Funktion in 12, teilweise Verbesserung in 5, geringe Verbesserung in 2 und Wiederauftreten von Calcinose in 2 nach einer medianen Nachbeobachtung von 20 Monaten . In einem neueren Fallbericht erhielten sechs betroffene Ziffern bei einem lcSSc-Patienten eine einzige Behandlung mit CO-Laserverdampfung über 5 Jahre, mit vollständiger Heilung und Auflösung der Symptome nach 6 Wochen .

Extrakorporale Stoßwellenlithotripsie

Die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) ist eine minimalinvasive, sichere und gut verträgliche Technik, die eine wirksame Remission der Symptome und Heilung von Geschwüren im Zusammenhang mit Calcinose bieten kann. In: Sparsa et al. beschrieb den Fall eines lcSSc-Patienten mit Calcinose und ausgedehnten sekundären Ulzerationen, der erfolgreich von ESWL behandelt wurde . Eine prospektive Studie mit neun Patienten (drei mit SSc) mit progressiver Calcinose ergab, dass nach drei ESWL-Sitzungen im Abstand von 3 Wochen die mittlere Calcinosefläche von 3,1 auf 1,9 cm2 verringert wurde. Darüber hinaus verringerten sich die Schmerzwerte der visuellen Analogskala (Bereich 0-10) nach 6 Monaten von 7 auf 2 .

Chirurgische Exzision

Die chirurgische Exzision ist die Behandlung der Wahl für größere und tiefere Kalziumablagerungen, insbesondere wenn sie sich über Sehnen, Blutgefäßen und Nerven befinden, deren Integrität und Funktion erhalten bleiben müssen. In der Mayo Clinic-Erfahrung sprachen alle 11 Patienten, die sich einer chirurgischen Exzision unterzogen hatten (acht mit vollständigem Ansprechen), sowie 16 von 17 Patienten, die eine medizinische und chirurgische Therapie erhielten (14 mit vollständigem Ansprechen). Im Gegensatz dazu zeigten nur 7 von 19 Patienten, die nur mit einer medikamentösen Therapie behandelt wurden, ein Ansprechen (eines mit vollständigem Ansprechen) . Potenzielle Risiken einer chirurgischen Exzision sind eine langsame Wundheilung, die zu Hautnekrosen, Infektionen und verminderter Bewegungsfreiheit führen kann . Hautschnitt mit Drainage ist das einfachste Verfahren, aber wenn dies nicht ausreicht, kann eine teilweise Entfernung durch Kürettage erreicht werden, wie von Saddic et al. Sie berichteten über hervorragende klinische Ergebnisse, einschließlich verminderter Schmerzen und kurzer Heilungszeiten, bei einem Patienten mit lcSSc, der sich einer Kürettage der Calcinose an der Spitze seines linken dritten Fingers unterzog . Ein zusätzlicher Ansatz ist ein Debulking-Verfahren mit einem Hochgeschwindigkeits-Mikrograt, um die Calcinose zu mildern. Eine retrospektive Studie an neun SSc-Patienten mit Calcinose, die die Ziffern beeinflusste, zeigte mit dieser Methode ein hohes Maß an Patientenzufriedenheit und niedrigere Behinderungswerte (gemessen anhand von Behinderungen des Arm-, Schulter- und Handfragebogens und des Michigan Handfragebogens). Jedoch berichteten keine Patienten über eine vollständige Auflösung der Calcinose, und sieben Patienten hatten ein Rezidiv . Die Überweisung an einen Chirurgen, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit SSc hat, sollte bei großer, lokalisierter und symptomatischer Calcinose erfolgen.