Komplikationen der regionalen Citrat-Antikoagulation: Akkumulation oder Überlastung?

Während der kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CRRT) ist eine Antikoagulation erforderlich, um die Durchgängigkeit des Kreislaufs aufrechtzuerhalten. Heparin ist historisch die Standardwahl für Antikoagulation gewesen. Leider wird Heparin aus Angst vor Blutungskomplikationen häufig in subtherapeutischen Dosen verabreicht und häufig für Eingriffe unterbrochen. Die resultierende Antikoagulation ist häufig unzureichend, was zu einer schlechten Filterlebensdauer führt.

Die regionale Citrat-Antikoagulation (RCA) ist eine attraktive Alternative, da sie eine hervorragende Antikoagulation innerhalb des Kreislaufs bietet, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen . In randomisierten kontrollierten Studien und Metaanalysen wurde gezeigt, dass RCA die Filterlebensdauer erhöht und die Rate von Komplikationen, Therapieunterbrechungen und Kosten im Vergleich zu Heparin senkt. RCA wurde in großen tertiären Zentren mit sehr niedrigen Komplikationsraten eingesetzt . RCA wird jetzt als First-Line-Antikoagulationsstrategie für CRRT bei Patienten ohne Kontraindikationen empfohlen .

Angesichts dieser Empfehlungen wird RCA wahrscheinlich schrittweise in einer zunehmenden Anzahl von Zentren übernommen, einschließlich kleinerer und nicht akademischer Krankenhäuser mit weniger Erfahrung mit CRRT. Die Umsetzung von RCA erfordert besonders strenge Protokolle und eine spezifische Schulung des medizinischen und pflegerischen Personals. In der Tat könnte eine ungeführte OPERATION zu potenziell katastrophalen Komplikationen führen, die ihre potenziellen Vorteile ausgleichen. Derzeit veröffentlichte Literatur könnte zu Verwirrung hinsichtlich der Interpretation von RCA-Komplikationen führen, insbesondere in Bezug auf Säure-Base-Störungen.

Dieser Standpunkt zielt darauf ab, Klarstellungen zu Citrat-assoziierten Säure-Base-Störungen und deren Behandlung am Krankenbett zu liefern. Insbesondere möchten die Autoren eine klare Unterscheidung zwischen Citratakkumulation und Citratüberladung vorschlagen, zwei miteinander verflochtene Begriffe, die häufig verwechselt werden.

Allgemeine Prinzipien

Prinzipien der Citrat-Antikoagulation

Citrat (C6H5O7) ist eine organische Säure. Es wird üblicherweise als Antikoagulans als Trinatriumcitrat und für gelagerte Blutprodukte als Säurecitrat-Dextrose (ACD) verwendet. Die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Citrat hängen mit seiner hohen Affinität für das zweiwertige Calciumion (Ca ++) zusammen. Die Zugabe von Citrat zu Blut führt zur Bildung von Citrat–Calcium-Komplexen (CCC), wodurch der Gehalt an ionisiertem freiem Calcium effektiv verringert wird. Ionisiertes Magnesium wird auch durch Citrat chelatisiert, jedoch in geringerem Maße. Da Calcium ein obligatorischer Kofaktor der meisten Enzyme der Gerinnungskaskade ist, Citrat-vermittelte Abnahme der Plasma-Calciumspiegel unter 0.35 mmol/l führt zu einer sehr wirksamen Antikoagulation (Abb. 1) .

Zahlreiche Protokolle für RCA wurden vorgeschlagen und getestet . Sie unterscheiden sich nach Lösungstyp (ACD, Trinatriumcitrat, verdünnte Citratlösungen) und CRRT-Modalität (kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH), kontinuierliche venovenöse Hämodialyse (CVVHD), kontinuierliche venovenöse Hämodiafiltration (CVVHDF)). Alle diese Protokolle erfordern die Verabreichung einer Citratlösung vor dem Filter in der erforderlichen Dosis, um ungefähr 3 bis 4 mmol Citrat pro Liter Blut im Kreislauf zu erreichen. Eine solche Dosis reicht normalerweise aus, um ionisiertes Calcium auf den Zielbereich (0, 2 bis 0, 35 mmol / l gemäß dem verwendeten Protokoll) zu senken. Das Calcium nach dem Filter wird überwacht, um eine ausreichende Antikoagulation sicherzustellen und eine Citratdosisanpassung gemäß vordefinierten Modellen zu ermöglichen. In aktuellen CRRT-Maschinen ist die Citratverabreichungsrate mit dem Blutfluss gekoppelt, wodurch das Risiko einer Variation der Citratkonzentration minimiert wird. Eine Calciumchloridlösung muss entweder am Ende des Kreislaufs oder direkt über eine getrennte zentrale Leitung verabreicht werden, um den Calciumverlust im Abwasser in Form von CCC auszugleichen (Abb. 2). Die Calcium-Reinfusionsrate wird entsprechend dem sequentiell gemessenen systemischen ionisierten Calciumspiegel angepasst (physiologischer Zielbereich). Nach der Initiierungsphase sollte eine regelmäßige Überwachung (alle 6 h) des Postfilterspiegels, des systemischen Spiegels und des Gesamtcalciumspiegels (mit Berechnung des Gesamt / ionisierten Verhältnisses) durchgeführt werden. Da je nach Zusammensetzung der verwendeten Dialysat- / Ersatzflüssigkeiten möglicherweise auch Magnesium ergänzt werden muss, ist auch eine tägliche Überwachung des Serummagnesiumspiegels ratsam.

Citratclearance und Metabolismus

Wie in Abb. 2 wird ein großer Teil von CCC durch den Hämofilter entfernt. Die CCC-Clearance ist aufgrund ihres niedrigen Molekulargewichts (298 Dalton) sehr hoch (bis zu 60%), verbunden mit ihrer hohen Hydrolöslichkeit, die durch die negative Ladung eines freien Carboxylatradikals verliehen wird. Ihr Siebkoeffizient beträgt 1,0. Die Clearance muss so hoch wie möglich gehalten werden, um die Verabreichung von Citrat an den Patienten zu minimieren. Diese Clearance nimmt mit dem Dialysatfluss zu (je höher der Dialysatfluss, desto höher die Clearance). In konvektiven Modi hängt die Clearance von Citrat vom Filtrationsfluss ab (je höher der Filtrationsfluss, desto höher die Clearance). CCC, die nicht durch den Hämofilter entfernt werden, kehren zum Patienten zurück. Sie werden in Leber, Muskel und Niere in den Krebs-Zyklus (Zitronensäure) metabolisiert. Unter normalen Bedingungen beträgt die Halbwertszeit von Citrat ungefähr 5 Minuten. Der Prozess erzeugt Energie (2,48 KJ oder 593 Kalorien pro mmol Citrat), setzt Natrium- und Calciumionen frei .

Citrat- und Säure-Basen-Gleichgewicht

Säure-Basen-Folgen von RCA werden oft durch den Citratstoffwechsel auf die Bikarbonatbildung reduziert. Leider ist diese Vereinfachung ungenau und ein korrektes Verständnis der Wirkung von Citrat auf das Säure-Basen-Gleichgewicht erfordert die Verwendung von Stewarts globalem Ansatz . Kurz gesagt, nach diesem Ansatz wird der Blut-pH-Wert hauptsächlich durch drei Variablen bestimmt: PaCO2, starke Ionendifferenz (SID) und schwache Säurekonzentration. Citrat gehört zur Kategorie der schwachen Säuren und seine Wirkung sollte darin bestehen, eine Lösung deutlich anzusäuern. Seine drei Carboxylatreste haben jeweils pKa-Werte von 5,21, 4,28 und 2,92 bei 25°C). Im Plasma liegt Citrat jedoch nur in Form von CCC vor, es sei denn, der Calciumspiegel ist extrem niedrig (auf mit dem Leben unvereinbare Werte). In dieser Form ist seine Ansäuerungskapazität durch die Bindung von ionisiertem Calcium an zwei benachbarte Carboxylate begrenzt, wobei nur eine anionische Restladung verbleibt (Abb. 3). Zirkulierendes CCC führt daher zu einer leichten Plasmaansäuerung. Unter normalen Bedingungen ist dieser Effekt vernachlässigbar, da CCC schnell aus dem Blut entfernt werden.

Die Säure-Base-Wirkung von RCA ist jedoch nicht auf die Wirkung von Citrat selbst beschränkt. In der Tat sind die Zusammensetzung und die Menge der verwendeten Dialyse- / Substitutionsflüssigkeit von großer Bedeutung. Viele Citratlösungen haben einen hohen Natriumgehalt (drei Na + für ein Citratmolekül). Diese Nettonatriumverabreichung neigt dazu, die Plasmakonzentration zu erhöhen, was zu einer Alkalisierung des Plasmas führt.

Insgesamt führt RCA bei normalem Citratkatabolismus zu einer Plasmaalkalisierung. Dieser alkalisierende Effekt ist bei Trinatriumcitratlösungen maximal und bei ACD-Lösungen (die einen niedrigen Natriumgehalt aufweisen) weniger ausgeprägt. Bis zu einem gewissen Grad ist diese Alkalisierung wünschenswert, da sie eine akute Nierenschädigung im Zusammenhang mit Azidose puffert und den pH-Wert normalisiert. Wie in weiteren Abschnitten erörtert, neigen CCC in einigen klinischen Situationen, in denen der Citratkatabolismus deutlich beeinträchtigt ist, dazu, sich anzusammeln und eine milde Azidose zu erzeugen.

Citratakkumulation und alternative Diagnosen

Citratakkumulation ist eine gefürchtete und potenziell tödliche Komplikation von RCA. Glücklicherweise wird es selten angetroffen, wenn ein strenges Protokoll befolgt wird . Um unnötige Therapieunterbrechungen zu vermeiden, ist es für den Kliniker unerlässlich, die Citratansammlung von anderen Situationen zu unterscheiden, die zu einer Säure-Base-Störung während der RCA führen: Citrat-Nettoüberladung und unzureichende Trinatriumcitrat-Abgabe. Die Hauptunterschiede zwischen diesen Einheiten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Citrat-Akkumulation

Die Fähigkeit des Körpers, Citrat zu metabolisieren, ist sättigbar (Abb. 4). Wenn die Citratverabreichung diese Kapazität überschreitet, verbleibt Restcitrat in Form von CCC im Blut. In Ermangelung eines routinemäßig verfügbaren Assays für den Citrat-Blutspiegel kann eine Citratakkumulation nur durch indirekte Anzeichen vermutet werden. Das zuverlässigste Zeichen für eine Citratakkumulation ist wahrscheinlich ein erhöhtes Verhältnis von gesamt- / ionisiertem Calcium (Ca / Ca ++). In der Tat zeigt eine Erhöhung dieses Verhältnisses eine Erhöhung des Serumspiegels an anionengebundenem Calcium, was im Zusammenhang mit RCA fast gleichbedeutend mit zirkulierendem CCC ist. Ein Cut-Off-Wert von 2,5 wird normalerweise als Hinweis auf eine signifikante Akkumulation erkannt, aber ein Trend zu diesem Wert weist in hohem Maße auf eine anhaltende Akkumulation hin.

Andere Anzeichen werden häufig während der Citratakkumulation beobachtet. Diese Anzeichen sollten nicht als diagnostische Kriterien betrachtet werden, sondern stellen Warnzeichen für eine mögliche Citratansammlung dar. Von diesen könnte ein Anstieg des Kalziumsubstitutionsbedarfs auf das Fehlen einer CCC-gebundenen Kalziumfreisetzung hindeuten und sollte von Klinikern besondere Aufmerksamkeit erfordern. Bei offener Citratakkumulation wird normalerweise eine Hypokalzämie beobachtet, die möglicherweise zu schweren Komplikationen führt. In ähnlicher Weise werden häufig ein Wiederauftreten einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke und erhöhte Serumlactatspiegel gleichzeitig mit einer Citratakkumulation beobachtet. Es wird nicht angenommen, dass diese Anomalien sekundär zur Citratakkumulation selbst sind, sondern zu einem gemeinsamen primären Prozess, der den Tricarbonsäurezyklus beeinträchtigt, den Citratstoffwechsel reduziert und den Pyruvatstoffwechsel begrenzt, was zur Laktatbildung führt. Akkumulierte CCC beteiligen sich sowohl an der erhöhten Anionenlücke als auch an einer starken Ionenlücke. Pathophysiologische Konsequenzen der CCC-Akkumulation sind in Abb. 5.

Net citrate overload

Net Citrate overload ist eine häufige, gutartige und leicht zu handhabende Komplikation von RCA. Citratüberladung ist eine Situation, in der die Fähigkeit des Organismus, Citrat zu metabolisieren, nicht erreicht wird und alle Citrat–Calcium-Komplexe metabolisiert werden (Abb. 4). Die damit einhergehende Nettoladung von Natriumionen führt zu einer Plasmaalkalisierung durch eine erhöhte SID. Es wird kein Anstieg des Gesamt- / ionisierten Calciums beobachtet und der ionisierte Calciumspiegel bleibt normal. Eine Netto-Citratüberladung ist ein Zeichen für eine übermäßige Citratverabreichung oder häufiger für eine geringe Clearance im Hämofilter.

Unzureichende Trinatriumcitratabgabe

Unzureichende Trinatriumcitratabgabe ist eine Situation, in der die dem Patienten verabreichte alkalotische Belastung nicht ausreicht, um eine akute nierenschädigungsassoziierte Azidose angemessen zu puffern, was zu einer metabolischen Restazidose führt. Dies kann passieren, wenn der Blutfluss proportional zum Dialysatfluss zu niedrig eingestellt ist.

In dieser Situation sollte die beobachtete metabolische Azidose nicht als Folge einer Citratakkumulation interpretiert werden. Im Gegenteil, die angemessene Reaktion sollte darin bestehen, den Blutfluss zu erhöhen oder den Dialysatfluss zu verringern. Schlüsselelemente hier sind das normale Gesamt- / ionisierte Calciumverhältnis und die Calciumsubstitutionsrate.

Situationen, in denen das Risiko einer Citratansammlung oder einer Nettoüberladung besteht

Einige Situationen führen zu einer erhöhten Citratabgabe oder einer verminderten Metabolisierungskapazität. Je nach Ausmaß dieses Prozesses und der Fähigkeit des Patienten, CCC zu metabolisieren, kann dies zu einer Citratansammlung oder einer Nettoüberladung führen (Abb. 4).

Abgabe von überschüssigem Citrat an den Patienten

Eine versehentliche Infusion von überschüssigem Citrat kann auftreten, wenn der Kreislauf falsch eingestellt ist (z. B. Citrat nach dem Filter) oder Citrat verabreicht wird, wenn die Blutpumpe gestoppt ist. Diese Probleme sind bei CRRT-Geräten der neuen Generation mit integrierten Citratmodulen, die zur Vermeidung von Handhabungsfehlern und zur Erhöhung der Sicherheit entwickelt wurden, unwahrscheinlich. Insbesondere ist die Citratverabreichung mit der Blutpumpe gekoppelt. Solche Geräte verwenden spezifische Rohre und Anschlüsse sowie Farbcodes, wodurch das Risiko von Fehlern beim Einrichten und Verwenden der Schaltung minimiert wird.

Die Citratentfernung auf Hämofilterebene kann beeinträchtigt sein, was zu einer übermäßigen Citratabgabe an den Patienten führt. Ein solches Problem kann im CVVH-Modus auftreten, wenn die Ultrafiltrationsrate zu niedrig eingestellt ist, oder im CVVHD-Modus, wenn eine unzureichende Dialysatrate eingestellt ist. Diese Komplikationen sollten durch Einhaltung eines strengen Protokolls verhindert werden. Bei einigen Patienten mit frühem Verstopfen der Membranen wird gelegentlich ein schneller Clearance-Verlust auf Filterebene beobachtet. In solchen Situationen ist die Citratabgabe des Patienten höher als vom mathematischen Modell erwartet, das die Pumpen antreibt, und es kann zu einer Überlastung kommen. In diesem Fall ist ein schneller Austausch der Schaltung erforderlich. Es ist anzumerken, dass eine solche Situation im CVVH-Modus unwahrscheinlich ist, da ein frühes Verstopfen durch einen erhöhten Transmembrandruck erkannt würde.

Die meisten dieser Situationen können durch medizinische und pflegerische Ausbildung verhindert werden, und ihre Häufigkeit sollte mit zunehmender Erfahrung abnehmen.

Verminderte Citratmetabolisierung

In einigen Situationen ist die Citratmetabolisierung vermindert (Abb. 4b). Die Fähigkeit eines Patienten, Citrat zu metabolisieren, ist ein dynamischer Prozess, der von den Basismerkmalen und dem hämodynamischen Status sowie der Mitochondrienfunktion abhängt. Daher sind solche Situationen a priori schwer vorherzusagen, aber einige Patientengruppen sollten als gefährdet angesehen werden.

Patienten mit akutem Leberversagen oder akut-chronischem Leberversagen wurden klassisch als mit verminderter Citratmetabolisierungskapazität beschrieben. Neuere Literatur hat jedoch vorgeschlagen, dass die meisten Patienten in diesen Situationen Citrat trotzdem verarbeiten könnten und dass klassische Marker der Leberfunktion schlechte Prädiktoren für das Risiko einer Citratakkumulation waren . Wie in Fig. 4b ist die Fähigkeit dieser Patienten, Citrat zu metabolisieren, nicht null, sondern einfach verringert. Daher wird ein Protokoll, das mit einer niedrigen Citratabgabe verbunden ist (normale oder leicht reduzierte Dosen, die mit einer erhöhten Clearance verbunden sind), in den meisten Situationen wahrscheinlich toleriert.

Patienten mit Kreislaufschock haben wahrscheinlich eine verminderte Sauerstoffzufuhr zu den Zellen mit verminderter Krebszyklusaktivität aufgrund einer verringerten Aktivität der mitochondrialen Oxidationskette. In ähnlicher Weise sind einige häufig anzutreffende Intoxikationen (Biguanide (z., Metformin), Cyclosporin, Paracetamol, Trichlorethylen oder Propofol) kann zu einer Blockade der Mitochondrien führen und die Citratmetabolisierungskapazität verringern . In diesen Situationen ist eine vorübergehende Abnahme der Citratmetabolisierungskapazität wahrscheinlich.

Da all diese Situationen typischerweise mit erhöhten Serumlactatspiegeln verbunden sind, ist eine solche Messung ein wichtiger Indikator für die Fähigkeit des Körpers, Citrat zu metabolisieren. Die Laktatschwelle, oberhalb derer RCA nicht verwendet werden sollte, muss jedoch noch bestimmt werden.

Management

Wenn entweder eine Citratansammlung oder eine Überlastung vermutet wird, muss die dem Patienten schließlich verabreichte Nettocitratbelastung schnell verringert werden. Gemäß dem verwendeten Protokoll kann dies entweder durch 1) Verringern der Blutflussrate (verringert die Aufnahme durch Blutfluss–Citrat-Kopplung) oder 2) Erhöhen der Dialysatrate (CVVHD) oder der Filtrationsrate (CVVH) (erhöht die Entfernung) oder 3) Verringern der angestrebten Citratkonzentration innerhalb des Filters erreicht werden.

Die beiden Situationen unterscheiden sich weitgehend in ihrer möglichen Schwere und ihren Folgen. Eine Citratansammlung tritt normalerweise bei sehr schwer kranken Patienten auf. Sofern keine rasche Besserung nach Abnahme der Citratabgabe beobachtet wird, sollte RCA durch eine alternative Kreislaufantikoagulation ersetzt werden. In dieser Situation sollte die CRRT natürlich fortgesetzt werden, um die CCC-Freigabe zu ermöglichen. Andererseits ist die Citratüberladung ein gutartiger Prozess und sollte nicht zum Absetzen der Therapie führen. Es ist in der Regel mit Citrat Lieferung Reduktion fixiert. Die Normalisierung des pH-Wertes ist jedoch ein langsamer Prozess und seine Korrektur erfordert Zeit.

Minimierung des Risikos einer Citratansammlung

In allen Zentren sollte für alle Patienten ein strenges RCA-Protokoll angewendet werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Verdacht auf verminderte Citratmetabolisierungskapazität (akutes Leberversagen, Kreislaufschock und Intoxikationen) geboten. In Zentren mit begrenzter Erfahrung mit der Technik sollte RCA bei solchen Patienten wahrscheinlich als kontraindiziert angesehen werden.

Zusätzlich zur engmaschigen Überwachung des ionisierten Calciums (nach dem Filter auf Wirksamkeit und systemisch auf Sicherheit) müssen regelmäßige Bewertungen des gesamten / ionisierten Ca2 + und des pH-Werts durchgeführt werden.

Im Allgemeinen sollten gut konzipierte Protokolle darauf abzielen, die Citratabgabe an Patienten zu minimieren. Dieses Ziel kann durch die Kombination mehrerer Maßnahmen erreicht werden:

1. Begrenzter Blutfluss sollte verwendet werden. Da die Citratverabreichung an den Blutfluss gekoppelt ist, bedeutet ein niedrigerer Blutfluss einen geringeren Bedarf an Citrat. Dies kann leicht in diffusionsbasierten Moden erreicht werden. Bemerkenswert ist, dass in diffusiven Modi niedrige Blutflüsse aus zwei Gründen nicht zu einer niedrigen Blutreinigung führen: 1) Die Dialysatrate bleibt der limitierende Faktor und 2) Membranen mit hohem Fluss werden für RCA bevorzugt, was eine wichtige Clearance auch bei reduzierten Blutflüssen ermöglicht. Die meisten Protokolle mit diffusiven Modi würden einen Blutfluss zwischen 80 und 150 ml / min empfehlen. Rein konvektive Techniken können verwendet werden, jedoch mit einem höheren Risiko für metabolische Komplikationen. In der Tat würde die Kombination von niedrigen Blutflüssen (zur Begrenzung der Citratverabreichung) und hohen Filtrationsraten (zur Optimierung der CCC-Clearance) zu einer hohen Filtrationsfraktion führen, was das Risiko einer Membranverstopfung erhöht und die CCC-Clearance verringert. Dieses Problem kann minimiert werden, wenn verdünnte Citratlösungen als Vorverdünnung verwendet werden.

2. Hohe Dialysat- / Filtrationsraten sollten bevorzugt werden, um die Citratentfernung zu erhöhen.