Klassisches Hodgkin-Lymphom
cHL zeichnet sich durch das Vorhandensein von RS-Zellen und ihren morphologischen Varianten in einem reaktiven Hintergrund aus gemischten Entzündungszellen aus (außer in lymphozytenreicher Variante). Klassische (diagnostische) RS-Zellen sind große zweikernige oder mehrkernige Zellen mit blassem Chromatin, einer ausgeprägten Kernmembran, einem einzelnen prominenten eosinophilen, einschlussartigen Nukleolus in jedem Kernlappen und reichlich amphophilem Zytoplasma (Abb. 75,2A). Mononukleäre Varianten mit ansonsten ähnlichen zytonukleären Merkmalen werden als Hodgkin-Zellen bezeichnet (siehe Fig. 75.2B). Mumifizierte Zellen sind degenerierte RS- und Hodgkin-Zellen mit pyknotischen Kernen und kondensiertem Zytoplasma (siehe Abb. 75,2 C). Diese Varianten sind in der Regel in verschiedenen Anteilen in allen vier Subtypen von cHL gesehen. Darüber hinaus sind Lacunarzellen charakteristisch für noduläre Sklerose cHL, aber normalerweise nicht für andere Subtypen, die reichlich blasses Zytoplasma aufweisen, das sich häufig in formalinfixiertem Gewebe zurückzieht und einen leeren Raum (Lakunen) um die Zellen herum bildet (siehe Abb. 75.2D).
NSCHL ist gekennzeichnet durch sklerotische Knotenkapsel und Vorhandensein kollagener Banden, die durch das Knotenparenchym verlaufen und ein hervorstechendes Knotenmuster vermitteln (Abb. 75,3A). Innerhalb der Knötchen gibt es eine variable Anzahl von RS-Zellen und -Varianten, insbesondere Lacunarzellen, mit einem Hintergrund gemischter Entzündungszellen, die aus einem variablen Anteil kleiner Lymphozyten, Histiozyten, Plasmazellen, Eosinophilen und Neutrophilen bestehen. Die RS-Zellen und -Varianten können einzeln dispergiert sein oder konfluente Aggregate/Blätter bilden.
Bei MCCHL ist die Lymphknotenarchitektur in der Regel diffus ausgelöscht, obwohl bei früher Beteiligung ein interfollikuläres Muster beobachtet werden kann. Im Gegensatz zu NSCHL ist die Knotenkapsel nicht verdickt und es gibt keine kollagenen Fibrosebanden (siehe Abb. 75.3B). RS-Zellen und -Varianten sind normalerweise leicht zu identifizieren und im gesamten Knotengewebe in einem gemischten entzündlichen Hintergrund verteilt. Im Vergleich zu NSCHL ist MCCHL häufiger mit einer Erkrankung im höheren Stadium und einer EBV-Positivität assoziiert und wird häufiger in der HIV-infizierten Patientenpopulation beobachtet.
LRCHL ist ein relativ kürzlich definierter Subtyp von cHL, der durch das Vorhandensein von RS-Zellen im Hintergrund fast ausschließlich kleiner Lymphozyten mit einem Mangel oder Fehlen von Eosinophilen und Neutrophilen gekennzeichnet ist. Die überwiegende Mehrheit der Fälle weist ein knotiges Wachstumsmuster auf, obwohl auch eine seltene diffuse Variante beschrieben wurde. In den allermeisten Fällen wird der betroffene Lymphknoten durch multiple expansile Knötchen mit expandierten Mantelzonen und regressierten, exzentrisch angeordneten Restkeimzentren ausgelöscht (siehe Abb. 75,3 C).
LDCHL ist äußerst selten (< 1% der cHL) mit einem sehr variablen histologischen Erscheinungsbild, das jedoch in allen Fällen durch eine relative Vorherrschaft von RS-Zellen im Vergleich zu den Hintergrundlymphozyten gekennzeichnet ist. Einige Fälle sind durch verstreute RS-Zellen in einem diffus fibrotischen Hintergrund gekennzeichnet, der Histiozyten, Fibroblasten und wenige Lymphozyten enthält. In anderen sind Blätter von bizarren, pleomorphen oder anaplastisch erscheinenden RS-Zellen vorhanden, die ein sarkomatöses Aussehen verleihen (siehe Abb. 75.3D).
Das immunphänotypische Profil von RS-Zellen in allen cHL-Subtypen ist ähnlich. RS-Zellen sind in fast allen Fällen stark CD30-positiv mit Membran- und Golgi-Muster (Abb. 75,4A) und CD15 mit variabler Färbungsintensität in ca.80% der Fälle (siehe Fig. 75.4B). In Übereinstimmung mit ihrer B-Zell-Ableitung exprimieren RS-Zellen PAX-5 in fast allen Fällen (95%), jedoch mit schwächerer Intensität im Vergleich zu den umgebenden nicht-neoplastischen kleinen B-Zellen (siehe Abb. 75,4 C). Im Einklang mit ihrem defekten B-Zell-Programm fehlt RS-Zellen jedoch die Ig-Produktion, wie durch das Fehlen der J-Kette belegt, und sind für die meisten anderen B−Zell-assoziierten Antigene negativ: CD20 (exprimiert in nur 20% -30% der Fälle; oft nur in einer Teilmenge von RS-Zellen mit schwacher / variabler Intensität), CD19 und CD79a; sowie B-Zell-Transkriptionsfaktoren OCT-2 und BOB.1 (jeweils in 10% der Fälle exprimiert; Koexpression ist selten). RS-Zellen sind fast immer positiv für IRF4 / MUM1 und negativ für CD45 und EMA, Merkmale, die helfen können, cHL von NLPHL zu unterscheiden. Die Expression anderer hämatopoetischer Abstammungsmarker wie T-Zellen (CD4, Granzym B), dendritischen Zellen (Fascin, CCL17) und myeloischen Zellen (koloniestimulierender Faktor 1-Rezeptor und α1-Antitrypsin) ist ebenfalls häufig vorhanden. EBV LMP1 und/oder EBER-Expression (siehe Fig. 75,4D) durch RS-Zellen wird in etwa 40% der cHL-Fälle insgesamt in westlichen Ländern gesehen, aber meistens in MCCHL und LDCHL und seltener in NSCHL und LRCHL. Ein Zusammenhang mit EBV wird jedoch in bis zu 90% der cHL-Fälle in Entwicklungsländern und in fast allen Fällen in der HIV-Patientenpopulation beobachtet.
Die nonneoplastischen Hintergrundlymphozyten bestehen mit Ausnahme von LRCHL überwiegend aus T-Zellen mit ausgeprägter Dominanz von CD4-positiven Zellen, die CD25 und FOXP3 koexprimieren, was mit immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen (TReg) übereinstimmt. Darüber hinaus gibt es eine signifikante Population von TH2-Zellen. TReg- und TH2-Zellen werden von Zytokinen (CCL5, CCL17 und CCL22) angezogen, die von RS-Zellen sezerniert werden. Bei HIV-infizierten Patienten überwiegen häufig CD8-positive T-Zellen. Im Gegensatz zu NLPHL sind CD57-positive T-Zellen in cHL nicht vermehrt.
Polymerase-Kettenreaktionsstudien an RS-Zellen, die durch Mikrodissektion gewonnen wurden, zeigten, dass in der überwiegenden Mehrheit der cHL-Fälle (> 98%) die RS-Zellen eine klonale IgH-Genumlagerung aufweisen. Das neu angeordnete IgH zeigt eine hohe Belastung mit somatischer Hypermutation in der variablen Region ohne Anzeichen einer anhaltenden Mutation, im Einklang mit der Keimzentrum- oder Postgerminalzentrum-B-Zell-Ableitung. Seltene Fälle beherbergen T-Zell-Rezeptor-Gen-Umlagerungen wurden ebenfalls dokumentiert. Genetische strukturelle Veränderungen, die die Tumormikroumgebung modulieren, wurden ebenfalls beobachtet. Beispielsweise führt die 9p24.1-Amplifikation zu einer verstärkten PDL-1-Expression durch RS-Zellen, die T-Zell-Effektorfunktionen durch Bindung an PD-1 auf T-Zellen hemmen und das Überleben der RS-Zellen verbessern (Abb. 75.5).1